Planejamento, síntese e relações estrutura atividade de inibidores de cisteíno proteases e de agentes anti-Trypanosoma cruzi (2023)
- Authors:
- Autor USP: MARTINS, FELIPE CARDOSO PRADO - IQSC
- Unidade: IQSC
- DOI: 10.11606/T.75.2023.tde-17102023-113456
- Subjects: FÁRMACOS; QUÍMICA MÉDICA
- Keywords: design of drug candidates; heterocycle synthesis; medicinal chemistry; peptide synthesis; planejamento de candidatos a fármaco; química medicinal; relações estrutura-atividade; síntese de heterocíclos; síntese de peptídeos; structure-activity relationships
- Agências de fomento:
- Language: Português
- Abstract: Desenvolver um novo fármaco é um desafio. Requer muito esforço de diferentes especialistas e muitos investimentos financeiros e demorados. No entanto, tratamentos novos ou mais eficazes são urgentemente necessários para doenças antigas e novas. Ao empregar diferentes métodos em Química Medicinal, como Target-Based Drug Discovery e Phenotypic Drug Discovery, podemos avançar a pesquisa neste campo e gerar potenciais novos tratamentos, ou candidatos a fármacos para uma série de doenças, como doenças parasitárias e virais. Esta tese discute o planejamento, síntese e avaliação bioquímica (ou biológica) de compostos peptidomiméticos e de moléculas pequenas. O Neq0989, um composto dipeptidil inédito à base de prolina, foi concebido como inibidor da cruzaína, uma cisteíno protease do Trypanosoma cruzi, que não apresentou afinidade por esse inibidor. No entanto, exibiu uma excelente afinidade pela catepsina K de humanos, associada a processos de reabsorção óssea. Inibidores capazes de atuar sobre a catepsina L de humanos e a cisteíno protease B de Leishmania mexicana também foram avaliados, produzindo compostos contendo um espaçador em P3 para os quais ambas as enzimas apresentaram alta afinidade. Compostos à base de treonina também foram concebidos e sintetizados como inibidores da catepsina B, resultando em um composto muito seletivo, o Neq1085. Devido ao advento do COVID-19, o foco mudou para uma protease viral atual e crucial, SARS-CoV-2 M^[pro], uma enzima estritamenterelacionada à progressão viral da doença. Novamente utilizamos compostos dipeptidil e tripeptidil à base de prolina, que foram mais eficazes na inibição dessa enzima. Esses compostos têm estrutura semelhante a fármacos existentes no mercado, como boceprevir e nirmatrelvir. Ao empregar substituintes no anel da prolina, é possível que nossos compostos sejam metabolicamente mais estáveis do que ambos. O Neq1233 foi o composto mais promissor desta série, com uma afinidade mais significativa que seu composto parental (Neq1184). Além disso, relatamos o desenho e a síntese de novos compostos anti-Trypanosoma cruzi baseados em quinolina. O Neq1112 foi avaliado in vitro em diferentes cepas do parasito, e pôde cessar a infecção com valores superiores ao Neq0720, a molécula protótipo, e ao benznidazol, o tratamento atual disponível. O ensaio in vivo resultou em atividade tripanocida, tornando o Neq1112 um excelente candidato a fármaco para desenvolvimento pré-clínico ulterior
- Imprenta:
- Publisher place: São Carlos
- Date published: 2023
- Data da defesa: 11.08.2023
- Status:
- Artigo publicado em periódico de acesso aberto (Gold Open Access)
- Versão do Documento:
- Versão publicada (Published version)
- Acessar versão aberta:
-
ABNT
MARTINS, Felipe Cardoso Prado. Planejamento, síntese e relações estrutura atividade de inibidores de cisteíno proteases e de agentes anti-Trypanosoma cruzi. 2023. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Carlos, 2023. Disponível em: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75133/tde-17102023-113456/. Acesso em: 10 abr. 2026. -
APA
Martins, F. C. P. (2023). Planejamento, síntese e relações estrutura atividade de inibidores de cisteíno proteases e de agentes anti-Trypanosoma cruzi (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Carlos. Recuperado de https://teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75133/tde-17102023-113456/ -
NLM
Martins FCP. Planejamento, síntese e relações estrutura atividade de inibidores de cisteíno proteases e de agentes anti-Trypanosoma cruzi [Internet]. 2023 ;[citado 2026 abr. 10 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75133/tde-17102023-113456/ -
Vancouver
Martins FCP. Planejamento, síntese e relações estrutura atividade de inibidores de cisteíno proteases e de agentes anti-Trypanosoma cruzi [Internet]. 2023 ;[citado 2026 abr. 10 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75133/tde-17102023-113456/ - Synthesis of novel cysteine protease inhibitors and anti-Trypanosoma cruzi agents
- Exploring Nirmatrelvir derivatives through P2 substituent modifications and warhead innovations targeting the main protease of SARS-CoV-2
- Substâncias estudadas pela USP de São Carlos se mostram 100% eficazes contra a Covid-19
- Falcipain-2a mediated resistance to peptide-like inhibitors in Plasmodium falciparum
- Compostos derivados de quinolinas, composição farmacêutica que os compreende e uso dos compostos na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças causadas por um protozoário da ordem Trypanosomatida
- Compostos inibidores de cisteína proteases, composição farmacêutica e uso dos compostos na preparação de um medicamento para tratamento de infecções causadas por Coronavírus
- Novel selective proline-based peptidomimetics for human cathepsin K inhibition
- Antiplasmodial profiling of peptide-like molecules as lead candidates for malaria
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- Crystal structure of Leishmania mexicana cysteine protease B in complex with a high-affinity azadipeptide nitrile inhibitor
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