Inibidores de Cisteíno Proteases como Candidatos Terapêuticos para o Tratamento de Doenças Parasitárias (2018)
- Authors:
- Autor USP: RIBEIRO, JEAN FRANCISCO ROSA - IQSC
- Unidade: IQSC
- Subjects: NEOPLASIAS; CRISTALOGRAFIA DE RAIOS X; DOENÇA DE CHAGAS; LEISHMANIA MEXICANA
- Language: Português
- Abstract: A necessidade urgente de descoberta de terapias mais seguras e eficazes para o tratamento da doença de Chagas e leishmanioses tem motivado a pesquisa por novos inibidores das enzimas cruzaína e CPB, as principais cisteíno proteases do T. cruzie e Leishmania spp., respectivamente. Uma série de 52 compostos nitrílicos que atuam como inibidores covalente-reversíveis de cisteíno proteases foi sintetizada no grupo NEQUIMED/IQSC/USP e avaliada quanto a sua atividade inibitória contra as enzimas cruzaína, CPB de Leishmania mexicana e catepsina L de humanos. Utilizando planejamento molecular baseado em hipótese, mapeamos as relações estrutura-atividade (SARs) desses inibidores através de variações nas posições P1, P2, P3 e P1' do esqueleto dipeptidil nitrílico. A substituição do grupo eletrofílico (warhead) aminonitrila em P1 pelo grupo azanitrila melhorou a afinidade em duas ordens de magnitude para todos os alvos avaliados. Um dos mais potentes inibidores, o análogo azanitrila Neq0690 mostrou uma cinética de ligação lenta com valores de pKi de 8,8, 9,3 e 9,7 para cruzaína, catepsina L e LmCPB, respectivamente. A substituição bioisostérica da ligação amida entre as posições P2-P3 pelo grupo trifluoroetilamina resultou na síntese do Neq0659, um potente inibidor com um perfil de ação seletivo para as proteases de parasitos. A substituição do grupo metileno em P1 pelo ciclopropano aumentou a afinidade para todas as enzimasContudo, uma inibição seletiva da cruzaína e LmCPB foi associada à presença do grupo (R)-benzila como substituinte da posição P1 dos derivados CF3 substituídos. Embora os compostos substituídos com leucina, tirosina, triptofano e 3-cloro fenilalanina como substituintes da posição P2 foram relativamente bem tolerados pela cruzaína e catepsina L, uma restrita especificidade foi verificada para LmCPB com pequenos ganhos de afinidade para os inibidores que possuíam os grupos leucina e metil benzoato como substituintes dessa posição. Com relação à posição P3, a inserção do grupo 3-terc-butilpirazol e 3-bromo piridina aumentou a afinidade para todos os alvos avaliados enquanto que um ganho seletivo para a LmCPB foi observado para os compostos que possuíam o grupo bifenila nessa posição. Além disso, duas novas estruturas cristalográficas da LmCPB complexada com o Neq0690 e metil metanotiossulfonato (MMTS) foram determinadas com resoluções de 1,3 Å e 1,5 Å, respectivamente. As estruturas dos co-complexos revelaram os modos de interação (MoB) desses ligantes, bem como as principais características do processo de reconhecimento bimolecular. Isso permitirá o uso de estratégias de planejamento baseado na estrutura do alvo com translação natural para a pesquisa por novos inibidores de cisteíno proteases, com amplo espectro de ação na quimioterapia de doenças a elas relacionadas
- Imprenta:
- Publisher place: São Carlos
- Date published: 2018
- Data da defesa: 25.06.2018
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ABNT
RIBEIRO, Jean Francisco Rosa. Inibidores de Cisteíno Proteases como Candidatos Terapêuticos para o Tratamento de Doenças Parasitárias. 2018. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Carlos, 2018. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75133/tde-10102018-160410/. Acesso em: 12 jan. 2026. -
APA
Ribeiro, J. F. R. (2018). Inibidores de Cisteíno Proteases como Candidatos Terapêuticos para o Tratamento de Doenças Parasitárias (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Carlos. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75133/tde-10102018-160410/ -
NLM
Ribeiro JFR. Inibidores de Cisteíno Proteases como Candidatos Terapêuticos para o Tratamento de Doenças Parasitárias [Internet]. 2018 ;[citado 2026 jan. 12 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75133/tde-10102018-160410/ -
Vancouver
Ribeiro JFR. Inibidores de Cisteíno Proteases como Candidatos Terapêuticos para o Tratamento de Doenças Parasitárias [Internet]. 2018 ;[citado 2026 jan. 12 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75133/tde-10102018-160410/ - Estudo in vitro do metabolismo microssomal hepático de agentes tripanossomicidas
- Optimization strategy of single-digit nanomolar cross-class inhibitors of mammalian and protozoa cysteine proteases
- Mapping the S1 and S1’ subsites of cysteine proteases with new dipeptidyl nitrile inhibitors as trypanocidal agents
- Crystal structure of Leishmania mexicana cysteine protease B in complex with a high-affinity azadipeptide nitrile inhibitor
- Molecular design aided by random forests and synthesis of potent trypanocidal agents as cruzain inhibitors for Chagas disease treatment
- Synthesis and structure-activity relationship of nitrile-based cruzain inhibitors incorporating a trifluoroethylamine-based P2 amide replacement
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