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Síntese e atividade de glicopeptídeos de interesse no planejamento de fármacos inibidores de trans-sialidase de Trypanosoma cruzi (2007)

  • Authors:
  • Autor USP: CAMPO, VANESSA LEIRIA - FCFRP
  • Unidade: FCFRP
  • Sigla do Departamento: S/D
  • Subjects: TRYPANOSOMA CRUZI; FÁRMACOS (ANTAGONISTAS E INIBIDORES)
  • Language: Português
  • Abstract: trans-Sialidase de Trypanosoma cruzi (TcTS) pertence à família de glicoproteínas de superfície do parasita e constitui um dos poucos exemplos naturais de glicosiltransferases superficiais encontradas em eucariotes. T cruzi é incapaz de sintetizar ácido siálico e utiliza esta enzima para retirar este monossacarídeo de glicoconjugados do hospedeiro para sialilar moléculas aceptoras, como mucina-GPI, presentes na sua membrana plasmática. Esta enzima é específica em catalisar, preferencialmente, a transferência de ácido siálico para moléculas de mucina, originando ligações 'alfa'-2,3 com moléculas de galactose aceptoras na superfície do parasita. As moléculas de mucina sialiladas estão envolvidas no processo de aderência e subseqüente penetração do parasita nas células do hospedeiro. Considerando a heterogeneidade das moléculas de mucina de T cruzi, não existem compostos disponíveis que atuem como substratos glicopeptídicos sintéticos. Desta forma, este trabalho teve como objetivo o desenvolvimento de métodos químicos e químico-enzimáticos de síntese de glicopeptídeos de mucina de T cruzi para investigação da natureza das interações moleculares críticas envolvidas no reconhecimento e processamento de glicosídeos contendo ácido siálico, na presença de trans-sialidase. O melhor entendimento destas interações conduziu ao planejamento racional de potenciais inibidores seletivos de trans-sialidase de T cruzi. Alguns dos principais glicopeptídeos, obtidos por metodologias desíntese em fase sólida e síntese químico-enzimática com a enzima 'beta'1,4-galactosiltransferase ('beta'1,4-GalT) foram: 'NH IND. 2''(Thr) IND. 2'-('alfa'LacNAc)-'(Thr) IND. 3'-GlyOH 2, 'NH IND. 2''(Thr) IND. 2'-('beta'LacNAc)-'(Thr) IND. 3'-GlyOH 4 e 'NH IND. 2''(Thr) IND. 2'-('beta'LacNAc)-'(Thr) IND. 3'-('alfa'LacNAc)-'(Thr) IND. 3'-GlyOH 5. Como precursores destes glicopeptídeos os blocos de construção 'beta'GlcNAc-FmocThrOH 24, ) 'alfa'GlcNAc-FmocThrOH 25, 'beta'Gal-FmocThrOH 27 e 'alfa'LacNAc-FmocThrOH 75 foram sintetizados por meio de reações de glicosilação do aminoácido treonina 18, contendo os grupos protetores N-Fmoc e 0-Bn, com os correspondentes açúcares 'alfa'GlcNAcCI 12, 'alfa'GalBr 13 e 'alfa'Lac'N IND. 3'CI 33, seguidas de reações de hidrogenólise (10% Pd-C/ 'H IND. 2') para desproteção do grupo 0-Bn e posterior acoplamento em cadeia peptídica rica em seqüência de treonina. Os aminoácidos glicosilados 'beta'GlcNAc-ThrOH 22 e 'alfa'GlcNAc-ThrOH 23, totalmente desprotegidos, foram empregados em reações enzimáticas com a enzima 'beta'1,4-GalT, sendo obtidos os dissacarídeos glicosídicos 'beta'LacNAc-ThrOH 53 e 'alfa'LacNAc-ThrOH 41 (também sintetizado quimicamente). Os dissacarídeos glicosídicos 41 e 53, os glicopeptídeos 2 e 4 e o aminoácido glicosilado 'beta'Gal-ThrOH 28 foram submetidos aos ensaios enzimáticos com a enzima TcTS, sendo verificada a sialilação de todos os aceptores testados em rendimentos elevados, o que confmnou que estescompostos podem atuar como potenciais substratos da enzima TcTS
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 10.12.2007
  • Acesso à fonte
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    • ABNT

      CAMPO, Vanessa Leiria; CARVALHO, Ivone. Síntese e atividade de glicopeptídeos de interesse no planejamento de fármacos inibidores de trans-sialidase de Trypanosoma cruzi. 2007.Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2007. Disponível em: < http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60138/tde-06062008-170521/ >.
    • APA

      Campo, V. L., & Carvalho, I. (2007). Síntese e atividade de glicopeptídeos de interesse no planejamento de fármacos inibidores de trans-sialidase de Trypanosoma cruzi. Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60138/tde-06062008-170521/
    • NLM

      Campo VL, Carvalho I. Síntese e atividade de glicopeptídeos de interesse no planejamento de fármacos inibidores de trans-sialidase de Trypanosoma cruzi [Internet]. 2007 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60138/tde-06062008-170521/
    • Vancouver

      Campo VL, Carvalho I. Síntese e atividade de glicopeptídeos de interesse no planejamento de fármacos inibidores de trans-sialidase de Trypanosoma cruzi [Internet]. 2007 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60138/tde-06062008-170521/


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