Descoberta de novos inibidores para doenças infecciosas: estudos integrados de modelagem molecular e aprendizado de máquina para a malária e o COVID-19 (2024)
- Authors:
- Autor USP: NOGUEIRA, VICTOR HENRIQUE RABESQUINE - IFSC
- Unidade: IFSC
- Sigla do Departamento: FCI
- DOI: 10.11606/T.76.2024.tde-23042024-120251
- Subjects: APRENDIZADO COMPUTACIONAL; MALÁRIA; MODELAGEM MOLECULAR; COVID-19
- Keywords: Aprendizado de máquina; Generative models; Machine Learning; Modelos Generativos; Molecular Modeling
- Agências de fomento:
- Language: Português
- Abstract: Os processos de descoberta e desenvolvimento de fármacos são extremamente complexos, podendo levar mais de 15 anos desde a identificação do alvo até a comercialização de um medicamento com mais de $1 bi investidos ao longo desses anos. Os métodos computacionais voltados para descoberta e desenvolvimento de fármacos têm auxiliado a reduzir tanto os custos quanto o tempo de tal processo, além de maximizarem a chance de sucesso. Tais métodos têm sido essenciais para a coleta, o pré-processamento, a análise e a inferência de dados e têm desempenhado um importante papel para a descoberta de novas entidades químicas (NCE, do inglês, new chemical entities) nas últimas décadas. A busca por NCEs por métodos computacionais está associada à utilização de representações moleculares que podem influenciar diretamente na qualidade dos resultados. Neste trabalho métodos computacionais foram utilizados para a avaliação de representações moleculares e para a descoberta de novos potenciais inibidores para doenças infecciosas. Portanto, esta tese foi dividida em três partes: i) avaliação da robustez de uma representação molecular utilizando autocodificadores variacionais (VAE, do inglês, variational autoencoder); ii) geração inibidores do parasito causador da malária usando VAE; e iii) busca por inibidores da M^[pro] de SARS-CoV-2, combinando abordagens computacionais e ensaios experimentais. I) À medida que esforços para melhorar a robustez das representações moleculares avançam, avança aimportância de métodos rigorosos para testá-las e validá-las. Usando um VAE para gerar amostras anômalas de uma representação molecular em cadeia conhecido como SELFIES, sua suposição fundamental serem sempre válidas quando convertidas em outra representação em cadeia (e.g., SMILES) foi verificada como não verdadeira neste trabalho. Os resultados obtidos mostraram que regiões específicas no espaço latente do VAE, explorado de forma contínua e radial, foram particularmente eficazes na geração de SELFIES que desafiaram a suposição fundamental. A organização da validade no espaço latente ajuda a entender melhor os fatores que afetam a confiabilidade da representação molecular. Portanto, neste trabalho propomos o VAE e a abordagem de geração de anomalias associada como uma ferramenta eficaz para avaliar a robustez de representações moleculares. II) A malária é uma das doenças tropical infecciosas com a maior taxa de mortalidade no mundo. A OMS estima que 619 mil mortes tenham ocorrido em decorrência da doença em 2021, sendo cerca de 76 % desse total mortes de crianças com menos de cinco anos de idade. O tratamento recomendado para a doença é feito com terapia combinada com derivados de artemisinina. Entretanto, o surgimento de cepas resistentes do parasito aos tratamentos disponíveis torna necessário a descoberta de novos antimaláricos. Neste trabalho é apresentado um modelo generativo utilizando VAE, treinado com um conjunto de 4 milhões de moléculas, utilizando SELFIES comorepresentação molecular, e refinado com conjuntos distintos para a geração de novos inibidores do parasita. O modelo generativo apresentou parâmetros de qualidade satisfatórios que permitiram a proposição de mais de 100 mil moléculas como candidatas a inibidores do parasita. Diante disso, aplicamos diversos filtros classificatórios para a seleção de um subconjunto de 20 moléculas para a aquisição e/ou síntese e validação experimental. III) A pandemia de COVID-19 fez com que o mundo mudasse drasticamente. O SARS-CoV-2, vírus responsável por causar a doença, já matou aproximadamente 7 milhões de pessoas ao redor do mundo, sendo mais de 705 mil no Brasil (dados de outubro/2023). Embora as vacinas e os tratamentos tenham diminuído consideravelmente o impacto da pandemia, novas variantes virais continuam a surgir e fazem com que esforços para encontrar agentes terapêuticos sejam extremamente necessários. Nesse contexto, um estudo de triagem virtual de compostos naturais brasileiros para seleção e teste experimental de candidatos a inibidores da protease principal (M^[pro]) do vírus. Os 10 melhores hits virtuais foram submetidos a 100 ns de simulações de dinâmica molecular para verificação da estabilidade do modo de interação e cálculo de energia livre de ligação por MM-GBSA e metadinâmica. O composto mais promissor, taxifolina (NuBBE_139), foi avaliado experimentalmente in vitro contra a M^[pro] e mostrou valor de IC
- Imprenta:
- Publisher place: São Carlos
- Date published: 2024
- Data da defesa: 01.02.2024
- Este periódico é de acesso aberto
- Este artigo é de acesso aberto
- URL de acesso aberto
- Cor do Acesso Aberto: gold
- Licença: cc-by-nc-sa
-
ABNT
NOGUEIRA, Victor Henrique Rabesquine. Descoberta de novos inibidores para doenças infecciosas: estudos integrados de modelagem molecular e aprendizado de máquina para a malária e o COVID-19. 2024. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Carlos, 2024. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76133/tde-23042024-120251/. Acesso em: 01 jan. 2026. -
APA
Nogueira, V. H. R. (2024). Descoberta de novos inibidores para doenças infecciosas: estudos integrados de modelagem molecular e aprendizado de máquina para a malária e o COVID-19 (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Carlos. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76133/tde-23042024-120251/ -
NLM
Nogueira VHR. Descoberta de novos inibidores para doenças infecciosas: estudos integrados de modelagem molecular e aprendizado de máquina para a malária e o COVID-19 [Internet]. 2024 ;[citado 2026 jan. 01 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76133/tde-23042024-120251/ -
Vancouver
Nogueira VHR. Descoberta de novos inibidores para doenças infecciosas: estudos integrados de modelagem molecular e aprendizado de máquina para a malária e o COVID-19 [Internet]. 2024 ;[citado 2026 jan. 01 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76133/tde-23042024-120251/ - Validação de métodos de Monte Carlo para avaliação de energia de interação proteína-ligante
- Deep variational anomaly generation: an approach to testing molecular representation robustness
- Fuzz testing molecular representation using deep variational anomaly generation
- Estudos de modelagem molecular para a descoberta de potenciais inibidores da enzima PI4KIIIβ de Plasmodium falciparum: triagem virtual e métodos de aprendizado de máquina
- Construção de base de dados de compostos químicos para o desenvolvimento de modelos baseados em aprendizado de máquina aplicados à descoberta de candidatos a fármacos para a malária
- Ligand binding free energy evaluation by Monte Carlo Recursion
- Triagem virtual para descoberta de inibidores da Mpro de SARS-CoV-2
- Descoberta de novos inibidores para Covid-19: estudos integrados de modelagem molecular e ensaios experimentais
- Integration of virtual screening and experimental method to identify new Mpro of SARS-CoV-2 inhibitors.
- Non-Toxic dimeric peptides derived from the bothropstoxin-I are potent SARS-CoV-2 and papain-like protease inhibitors
Informações sobre o DOI: 10.11606/T.76.2024.tde-23042024-120251 (Fonte: oaDOI API)
How to cite
A citação é gerada automaticamente e pode não estar totalmente de acordo com as normas
