Estudos genéticos e funcionais sobre os genes VAPB e VRK1 em duas famílias portadoras de Esclerose Lateral Amiotrófica (2020)
- Authors:
- Autor USP: OLIVEIRA, DANYLLO FELIPE DE - IB
- Unidade: IB
- Sigla do Departamento: BIO
- DOI: 10.11606/T.41.2020.tde-15122020-143559
- Subjects: CÉLULAS-TRONCO; MUTAÇÃO GENÉTICA; GENÉTICA MÉDICA; DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS; ESCLEROSE AMIOTRÓFICA LATERAL; NEURÔNIOS MOTORES
- Language: Português
- Abstract: A Esclerose Lateral Amiotrófica tipo 8, causada por mutações no gene VAPB, notabiliza-se pela grande variabilidade clínica e de início dos sintomas. Nesse trabalho, avaliamos possíveis fatores biológicos subjacentes a esse fenômeno. Identificamos dois pacientes que apresentavam uma manifestação branda dessa doença, aos quais denominamos ELA8 "leves", que foram comparados com outros três, com um curso clínico típico, classificados como ELA8 "graves". As análises genéticas através de a-CGH e exoma, não identificaram a presença de modificadores clássicos para essa doença. Células iPSCs foram derivadas para os três grupos experimentais (ELA8 "graves", "leves" e "controles". A partir desse modelo celular, neurônios motores foram então obtidos, e vários parâmetros funcionais e de expressão gênica puderam ser avaliados. Identificamos que os neurônios motores dos ELA8 "leves" possuíam níveis de metabolismo energético similares aos controles, bem como taxas de morte celular inferiores aos ELA8 "severos". Por outro lado, fomos também capazes de identificar 43 genes superexpressos e 66 hipoexpressos em comum entre os ELA8 "leves", quando comparados aos "controles" e "severos". A maioria desses estão relacionados a proteostase. A análise de Western blottings para proteínas marcadoras dessa via biológica (pMTOR, RPS6 e 4EBP1) confirmou esse achado, sugerindo a sua preponderância na mitigação da neurodegeneração em ELA8.Identificamos também uma grande família consanguínea portadora de um tipo autossômico recessivo de Esclerose Lateral Amiotrófica. A avaliação clínica dos três afetados evidenciou a presença de alterações típicas de dano em neurônios motores superiores (hiperreflexia). O estudo do exoma dos afetados levou à identificação de uma mutação em homozigose no gene Vaccinia Related Kinase 1 (VRK1 p.R321C). A avaliação da segregação dessa variante na família confirmou sua presença apenas nos pacientes. Estudos funcionais serão, portanto, necessários para avaliar o papel dessa mutação no processo neurodegenerativo da ELA
- Imprenta:
- Data da defesa: 21.09.2020
- Status:
- Artigo publicado em periódico de acesso aberto (Gold Open Access)
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- Versão publicada (Published version)
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-
ABNT
OLIVEIRA, Danyllo Felipe de. Estudos genéticos e funcionais sobre os genes VAPB e VRK1 em duas famílias portadoras de Esclerose Lateral Amiotrófica. 2020. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2020. Disponível em: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-15122020-143559/. Acesso em: 06 maio 2026. -
APA
Oliveira, D. F. de. (2020). Estudos genéticos e funcionais sobre os genes VAPB e VRK1 em duas famílias portadoras de Esclerose Lateral Amiotrófica (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-15122020-143559/ -
NLM
Oliveira DF de. Estudos genéticos e funcionais sobre os genes VAPB e VRK1 em duas famílias portadoras de Esclerose Lateral Amiotrófica [Internet]. 2020 ;[citado 2026 maio 06 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-15122020-143559/ -
Vancouver
Oliveira DF de. Estudos genéticos e funcionais sobre os genes VAPB e VRK1 em duas famílias portadoras de Esclerose Lateral Amiotrófica [Internet]. 2020 ;[citado 2026 maio 06 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-15122020-143559/ - Report of a young patient with brain calcifications with a novel homozygous MYORG variant
- Phenotypic heterogeneity in amyotrophic lateral sclerosis type 8 and modifying mechanisms of neurodegeneration
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