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Tese

Genetic screening of patients with aplastic anemia by targeting sequencing (2017)

  • Authors:
  • Autor USP: RODRIGUES, FERNANDA GUTIERREZ - FMRP
  • Unidade: FMRP
  • Sigla do Departamento: RCM
  • Subjects: DIFERENCIAÇÃO CELULAR; ANEMIA; TELÔMERO
  • Keywords: Anemia aplástica; Aplastic anemia; Disfunção telomérica; Next-generation sequencing; RTEL1; Sequenciamento de nova geração; Telomere dysfunction
  • Language: Inglês
  • Abstract: A fisiopatologia das síndromes de falência da medula óssea (FMO) está relacionada a mecanismos adquiridos de destruição das células-tronco hematopoeiticas na medula ou a defeitos constitucionais em genes fundamentais para o reparo do DNA e manutenção dos telômeros. A anemia aplástica (AA), o protótipo das doenças de FMO, pode ter etiologia adquirida ou constitucional. A avaliação genética de pacientes com AA adquirida tem como objetivo a detecção de mutações somáticas que possam ser usadas como marcadores de resposta ao tratamento imunossupressor. Diferentemente, em pacientes com AA constitucional, a avaliação genética é fundamental para detecção de mutações etiológicas na doença do paciente, sendo essencial para o tratamento e seleção de doadores de medula óssea. Contudo, o papel das mutações constitucionais na fisiopatologia e modulação imunológica da AA adquirida ainda não é conhecido. Neste estudo, nós sequenciamos pacientes com AA de duas coortes independentes utilizando diferentes painéis de sequenciamento de genes alvos. A primeira coorte, composta por 13 pacientes com AA adquirida, foi sequenciada utilizando um painel com 165 genes relacionados à FMO, neoplasias hematológicas, reparo de DNA, manutenção dos telômeros e vias de resposta imune. A segunda coorte, composta por 59 pacientes investigados para doença constitucional, foi sequenciada com um painel de sequenciamento comercial com 49 genes relacionados à FMO hereditária. Foram identificadas alterações potencialmente patogênicas em três dos cinco pacientes com AA adquirida que não responderam à imunossupressão: dois pacientes com variantes em TERT e um com uma variante em DHX36. Não foram identificadas variantes funcionalmente relevantes nos pacientes que responderam ao tratamento imunossupressor. Em contraste, foram identificadas variantes potencialmente patogênicas em RTEL1 em 8 pacientescom AA constitucional. Variantes em RTEL1 foram associadas tanto ao encurtamento telomérico quanto à erosão excessiva do 3' overhang, independentemente do comprimento dos telômeros. Desse modo, apenas a medida do comprimento dos telômeros não foi suficiente para identificar todos os pacientes com disfunções teloméricas. As plataformas de sequenciamento de nova geração diminuíram o custo e o tempo para a avaliação genética dos pacientes com FMO. Em nosso estudo, os pacientes com AA adquirida não apresentaram um padrão genético associado à sua resposta ao tratamento com imunossupressores, no entanto, o sequenciamento da coorte com suspeita de AA constitucional foi capaz de identificar o defeito genético associado à doença do paciente em 40% dos casos. O uso de dados clínicos, investigação familiar, análises in silico e testes funcionais foram essenciais para uma correta interpretação da patogenicidade de novas variantes identificadas por sequenciamento de nova geração
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 16.11.2017
    • Acesso à fonte
    How to cite
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    • ABNT

      GUTIERREZ RODRIGUES, Fernanda. Genetic screening of patients with aplastic anemia by targeting sequencing. 2017. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2017. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17154/tde-25072018-110641/. Acesso em: 28 dez. 2025.

    • APA

      Gutierrez Rodrigues, F. (2017). Genetic screening of patients with aplastic anemia by targeting sequencing (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17154/tde-25072018-110641/

    • NLM

      Gutierrez Rodrigues F. Genetic screening of patients with aplastic anemia by targeting sequencing [Internet]. 2017 ;[citado 2025 dez. 28 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17154/tde-25072018-110641/

    • Vancouver

      Gutierrez Rodrigues F. Genetic screening of patients with aplastic anemia by targeting sequencing [Internet]. 2017 ;[citado 2025 dez. 28 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17154/tde-25072018-110641/

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