Inibição farmacológica dos substratos do receptor de insulina em neoplasia mieloproliferativa JAK2V617F (2017)
- Authors:
- Autor USP: FENERICH, BRUNA ALVES - FMRP
- Unidade: FMRP
- Sigla do Departamento: RCM
- Subjects: CLÍNICA GERAL; NEOPLASIAS; INSULINA
- Keywords: Insulin receptor substrates; JAK2V617F; Myeloproliferative neoplasm; Neoplasia mieloproliferativa; NT157; Substratos do receptor de insulina
- Language: Português
- Abstract: A mutação recorrente JAK2V617F é a lesão molecular com maior impacto na fisiopatologia das neoplasias mieloproliferativas (NMP) BCR ABL1 negativas. A ausência de resposta clínica completa ao inibidor seletivo de JAK1/2, ruxolitinibe, indica a necessidade de novas abordagens terapêuticas. Dados recentes sugerem que IGF1R/IRS representa um potencial alvo de inibição para o tratamento das NMP: (i) o substrato do receptor de insulina 2 (IRS2) coopera com JAK2V617F na transformação maligna em NMP; (ii) a desregulação da via de sinalização de IGF1R induz NMP. O composto NT157 foi desenvolvido para inibir IRS1/2 e apresentou efeitos antineoplásicos em neoplasias sólidas. Os objetivos deste trabalho foram avaliar os efeitos celulares e moleculares do tratamento com o inibidor de IRS1/2, NT157, isolado e em combinação com ruxolitinibe, em NMP JAK2V617F. Células HEL e SET2 JAK2V617F foram tratadas com veículo, NT157 e/ou ruxolitiriibe e submetidas à avaliação da viabilidade celular, apoptose, proliferação, clonogenicidade, ciclo celular, expressão gênica e/ou expressão/ativação proteica. Células primárias de pacientes com policitemia vera foram submetidos a tratamento com NT157 e avaliação de formação espontânea de colônias eritroides. O efeito do NT157 in vivo foi avaliado utilizando modelo de xenotransplante de células HEL em camundongos NSG. A análise estatística foi realizada através do teste ANOVA ou t de Student. Em células HEL e/ou SET2 JAK2V617F, o tratamento com NT157 promoveu redução da viabilidade, clonogenicidade e proliferação celular, aumentou a apoptose e resultou em parada do ciclo celular em G2/M (p<0,05). Exposição ao NT157 resultou em inibição da fosforilação de STAT3, STAT5 e ERK e na modulação da expressão de 23 oncogenes (CCNDI, MYB e WTI) e genes supressores tumorais (CDKN1A, JUN e FOS) em células HEL (p<0,05). O tratamentocombinado com ruxolitinibe não apresentou efeito potencializador, sendo que a redução da viabilidade nas condições de combinação corresponde ao efeito das monoterapias nas linhagens celulares avaliadas. Em células primárias de pacientes com policitemia vera (n=3), NT157 reduziu a formação espontânea de colônias eritroides (p<0,05). O tratamento in vivo com veículo ou NT157 na dose de 70mg/kg, 3 vezes por semana, via intraperitoneal, em modelos de xenotransplante com células HEL em camundongos NSG (n=5 para cada grupo) não apresentou efeitos antineoplásicos. Em conclusão, a inibição farmacológico de IRS1/2 apresentou efeitos antineoplásicos significativos em modelos de linhagens celulares e amostras primárias de pacientes com NMP JAK2V617F. A inibição farmacológica combinada de IRS1/2 e JAK1/2 não potencializou o efeito antineoplásico das monoterapias nos processos celulares investigados. Os resultados dos estudos in vivo em modelos de xenotransplante indicam a necessidade de estudos de farmacocinética e farmacodinâmica para o NT157. Os efeitos moleculares identificados permitiram uma melhor compreensão sobre os mecanismos de ação da droga NT157 em NMP
- Imprenta:
- Publisher place: Ribeirão Preto
- Date published: 2017
- Data da defesa: 29.06.2017
-
ABNT
FENERICH, Bruna Alves. Inibição farmacológica dos substratos do receptor de insulina em neoplasia mieloproliferativa JAK2V617F. 2017. Dissertação (Mestrado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2017. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17138/tde-02042018-111147/. Acesso em: 01 jan. 2026. -
APA
Fenerich, B. A. (2017). Inibição farmacológica dos substratos do receptor de insulina em neoplasia mieloproliferativa JAK2V617F (Dissertação (Mestrado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17138/tde-02042018-111147/ -
NLM
Fenerich BA. Inibição farmacológica dos substratos do receptor de insulina em neoplasia mieloproliferativa JAK2V617F [Internet]. 2017 ;[citado 2026 jan. 01 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17138/tde-02042018-111147/ -
Vancouver
Fenerich BA. Inibição farmacológica dos substratos do receptor de insulina em neoplasia mieloproliferativa JAK2V617F [Internet]. 2017 ;[citado 2026 jan. 01 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17138/tde-02042018-111147/ - Investigação da participação das proteínas IRS1 e IRS2 na hematopoese utilizando modelos murinos nocaute
- Effects of NT157 on tyrosine kinase signaling pathways in BCR-ABL1 T315I cells
- Insulin Substrate Receptor (IRS) proteins in normal and malignant hematopoiesis
- Irs1S57X heterozygous mutant mice display normal hematopoiesis and phenotypic features, while homozygous knockout exhibit high fetal or postnatal lethality
- Differential cytotoxic activity of pharmacological inhibitors of IGF1R-related pathways in JAK2(V617F) driven cells
- Metformin inhibits STAT3 and MAPK signaling through AMPK activation in CSF3RT618I cells
- NT157 has antineoplastic effects and inhibits IRS1/2 and STAT3/5 in JAK2V617F-positive myeloproliferative neoplasm cells
- Differential cytotoxic activity of pharmacological inhibitors of IGF1R-related pathways in JAK2V617F driven cells
- NT157, an IGF1R-IRS1/2 inhibitor, exhibits antineoplastic effects in pre-clinical models of chronic myeloid leukemia
- IGF1R/IRS1 targeting has cytotoxic activity and inhibits PI3K/AKT/mTOR and MAPK signaling in acute lymphoblastic leukemia cells
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