Identificação e caracterização de novos agentes com propriedades anticâncer (2015)
- Authors:
- Autor USP: MAGALHãES, LUMA GODOY - IFSC
- Unidade: IFSC
- Sigla do Departamento: FCI
- Subjects: NEOPLASIAS; CÉLULAS (ENSAIOS); BIOQUÍMICA (ENSAIOS); QUÍMICA MÉDICA
- Keywords: Câncer; Ensaios bioquímicos; Ensaios celulares; Migração celular; Química medicinal; Tubulina
- Language: Português
- Abstract: Câncer é a denominação de um conjunto de mais de cem doenças causadas pelo crescimento e multiplicação desordenados de células anormais capazes de invadir e se disseminar por diversos tecidos e órgãos. É considerado um problema de saúde mundial, sendo uma das maiores causas de morte. Dados da Organização Mundial da Saúde (OMS) indicam que 15% das mortes no mundo serão causadas por câncer em 2015. No Brasil, o Instituto Nacional do Câncer (INCA) estima 580 mil novos casos da doença para 2014. Apesar da vasta quimioterapia disponível, os tratamentos possuem alta toxicidade e estão sujeitos à resistência. Nesse contexto, a presente dissertação de mestrado tem como foco principal a identificação e caracterização de novos compostos com propriedades anticâncer. Os estudos foram realizados com base em dois alvos principais. O primeiro foi a proteína tubulina, um alvo anticâncer validado que é modulado por moléculas importantes como o taxol, a vimblastina e a colchicina. O segundo alvo foi a migração celular, característica relacionada ao processo de metástase, que é responsável por 90% das mortes por câncer. Uma série de acridinonas sintéticas foi avaliada in silico frente à proteína tubulina empregando métodos de modelagem molecular. Para tanto, fez-se uso de estruturas cristalográficas da proteína disponíveis no PDB (Protein Data Bank). Os resultados das análises de docagem molecular indicaram que as moléculas poderiam interagir com o sítio da colchicina e, dessa forma, atuariamcomo inibidoras da polimerização dos microtúbulos. Ensaios wound healing e em câmara de Boyden permitiram a identificação de quatro compostos com potente efeito de inibição da migração celular (valores de IC50 variando entre 0,294 e 1,7 μM) em uma linhagem metastática (MDA-MB-231). Estes compostos foram submetidos a ensaios de citotoxicidade frente à mesma linhagem tumoral e também apresentaram boa potência, com valores de IC50 variando entre 0,110 e 3 μM. Além disso, ensaios de citotoxicidade em células saudáveis mostraram que estes compostos inviabilizaram seletivamente células tumorais. Para a validação dos estudos in silico, ensaios de polimerização da tubulina foram conduzidos. Os resultados mostraram que as quatro moléculas ativas nos ensaios celulares atuam como inibidores de polimerização dos microtúbulos, com valores de IC50 variando entre 0,9 e 13 μM. Estudos das relações entre a estrutura e atividade (SAR) revelaram alguns aspectos interessantes nesta série de acridinonas, como, por exemplo, a perda de atividade, que se deu tanto nos ensaios celulares quanto nos ensaios bioquímicos, causada pela substituição de um grupo nitro da posição meta- por para- em duas moléculas da série. A progressão do ciclo celular foi analisada por citometria de fluxo e os resultados mostraram que os compostos estudados são capazes de interromper o ciclo celular entre as fases G2 e M. A citometria fluxo também permitiu verificar a indução da apoptose celular devida à ação dasmoléculas. Em resumo, este trabalho possibilitou a identificação e caracterização de quatro compostos com propriedades antitumorais promissoras que serão utilizados como compostos líderes para posterior desenvolvimento como agentes anticâncer
- Imprenta:
- Publisher place: São Carlos
- Date published: 2015
- Data da defesa: 23.02.2015
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ABNT
MAGALHÃES, Luma Godoy. Identificação e caracterização de novos agentes com propriedades anticâncer. 2015. Dissertação (Mestrado) – Universidade de São Paulo, São Carlos, 2015. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-24042015-082743/. Acesso em: 25 abr. 2024. -
APA
Magalhães, L. G. (2015). Identificação e caracterização de novos agentes com propriedades anticâncer (Dissertação (Mestrado). Universidade de São Paulo, São Carlos. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-24042015-082743/ -
NLM
Magalhães LG. Identificação e caracterização de novos agentes com propriedades anticâncer [Internet]. 2015 ;[citado 2024 abr. 25 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-24042015-082743/ -
Vancouver
Magalhães LG. Identificação e caracterização de novos agentes com propriedades anticâncer [Internet]. 2015 ;[citado 2024 abr. 25 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-24042015-082743/ - Planejamento e caracterização de moduladores da proteína tubulina candidatos a fármacos para o tratamento do câncer
- Otimização da síntese, separação enantiomérica e determinação da configuração de enantiômeros de acridinona com atividade anticâncer
- Otimização de um protocolo para a triagem virtual de uma série de compostos que se ligam ao sítio da colchicina na α/β-tubulina
- Optimization of a protocol for the virtual screening of a series of small-molecules ligands of the tubulin colchicine binding site
- Synthesis of chalcones derived from 1-naphthylacetophenone and evaluation of their cytotoxic and apoptotic effects in acute leukemia cell lines
- Identificação e caracterização de novos agentes moduladores de microtúbulos com propriedades antitumorais
- Identificação e caracterização de novos agentes moduladores de microtúbulos com propriedades antitumorais
- Discovery of potent, reversible, and competitive cruzain inhibitors with trypanocidal activity: a structure-based drug design approach
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