Rictor/mTORC2 é um importante mediador da progressão da esteatose hepática, esteatohepatite e hepatocarcinoma induzida pela deleção de PTEN em hepatócitos (2022)
- Authors:
- Autor USP: PEIXOTO, ÁLBERT SOUZA - ICB
- Unidade: ICB
- Sigla do Departamento: BMB
- DOI: 10.11606/T.42.2022.tde-18072025-123230
- Subjects: FISIOLOGIA; FÍGADO GORDUROSO; HEPATOPATIAS; NEOPLASIAS HEPÁTICAS; ÁCIDOS GRAXOS; ESTRESSE OXIDATIVO; CIRROSE HEPÁTICA
- Keywords: Esteatose; Fígado; Liver; mTORC2; mTORC2; NAFLD; NAFLD; Pten; Pten; Steatosis
- Language: Português
- Abstract: Introdução: A doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) constitui um grupo de doenças que afeta o fígado e engloba desde a uma simples esteatose (NAFL), caracterizada por acúmulo excessivo de gordura no fígado, até a esteatohepatite não-alcoólica (NASH), caracterizada pela lesão hepatocitária, morte celular, inflamação e/ou fibrose que, por fim, pode evoluir para cirrose e hepatocarcinoma (HCC). A ativação constitutiva da via PI3K-Akt pela deleção de Pten em hepatócitos promove o desenvolvimento de esteatose hepática severa que posteriormente progride para NASH e HCC. Os mecanismos moleculares que determinam esta progressão ainda não foram completamente definidos. Objetivo: Investigar o envolvimento do complexo 2 da mTOR (mTORC2) no desenvolvimento progressivo da NAFLD e HCC induzido pela deleção de Pten em hepatócitos. Materiais e métodos: Camundongos com deleção específica de Pten associada ou não à deleção de Rictor (mTORC2) exclusivamente em hepatócitos com 8, 24 e 48 semanas de idade foram avaliados quanto ao peso corporal e tecidual, ingestão alimentar, homeostase glicêmica e lipídica, parâmetros séricos e morfologia, sinalização intracelular, atividade mitocondrial e lipidoma hepáticos. Resultados: Apesar de não alterar o peso corporal e a ingestão alimentar, a deleção de Pten exclusivamente em hepatócitos, promoveu importante hepatomegalia devido à intensa esteatose hepática, associadas a ativação dos processos de síntese de novo de ácidos graxos e síntese de triacilglicerol, como evidenciado pela maior expressão gênica e proteica das enzimas envolvidas nesses processos como ATP-citrato liase (ACLy), acetil-coa carboxilase (ACC), ácido graxo sintase (FAS), glicerol-3-fosfato aciltransferase (GPAT) e diacilglicerol aciltransferase (DGAT).Acúmulo de lipídeos no fígado foi associado ao aumento na secreção de VLDL-TAG e melhora na homeostase da glicose avaliada pela glicemia e insulinemia de jejum e tolerância à glicose. A deleção de Pten em hepatócitos também aumentou a função mitocondrial (consumo de oxigênio de mitocôndrias isoladas e conteúdo de proteínas da cadeia respiratória), promoveu estresse oxidativo e fibrose, bem como uma marcada alteração no lipidoma hepático caracterizado pelo acúmulo de lipídeos 14 neutros como triacilglicerol (TAG), diacilglicerol (DAG) e colesterol (CE), redução de fosfatidiletanolamina (PE), cardiolipina (CL), esfingomielina (SM), ceramidas (Cer), e aumento de fosfatidilcolina (PC), além de alterar o perfil de ácidos graxos que compõem esses lipídeos, caracterizado pelo aumento de ácidos graxos saturados e redução de poliinsaturados. Camundongos com deleção de Pten exclusivamente em hepatócitos apresentaram progressão para NASH e HCC com 24 e 48 semanas de idade, respectivamente.A deleção de Rictor/mTORC2 inibiu a hepatomegalia e a esteatose hepática induzidas pela deleção de Pten, efeitos estes que foram associados a redução do conteúdo de mRNA e proteico de enzimas envolvidas na síntese de ácido graxos e triacilglicerol. A deleção de Rictor/mTORC2 reestabeleceu a homeostase glicêmica e protegeu animais do dano hepático, estresse oxidativo, fibrose, alterações no lipidoma e desenvolvimento de HCC induzidos pela deleção de Pten em hepatócitos. Conclusões: Rictor/mTORC2 é um importante regulador de diversos processos metabólicos no fígado, incluindo a glicólise, gliconeogênese, glicogênese, lipogênese de novo e biogênese mitocondrial, e assim, têm papel chave na progressão da NAFLD-HCC.
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- Data da defesa: 21.02.2022
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ABNT
PEIXOTO, Albert Souza. Rictor/mTORC2 é um importante mediador da progressão da esteatose hepática, esteatohepatite e hepatocarcinoma induzida pela deleção de PTEN em hepatócitos. 2022. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2022. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42137/tde-18072025-123230/. Acesso em: 05 jan. 2026. -
APA
Peixoto, A. S. (2022). Rictor/mTORC2 é um importante mediador da progressão da esteatose hepática, esteatohepatite e hepatocarcinoma induzida pela deleção de PTEN em hepatócitos (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42137/tde-18072025-123230/ -
NLM
Peixoto AS. Rictor/mTORC2 é um importante mediador da progressão da esteatose hepática, esteatohepatite e hepatocarcinoma induzida pela deleção de PTEN em hepatócitos [Internet]. 2022 ;[citado 2026 jan. 05 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42137/tde-18072025-123230/ -
Vancouver
Peixoto AS. Rictor/mTORC2 é um importante mediador da progressão da esteatose hepática, esteatohepatite e hepatocarcinoma induzida pela deleção de PTEN em hepatócitos [Internet]. 2022 ;[citado 2026 jan. 05 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42137/tde-18072025-123230/ - Oxidação da proteína dissulfeto isomerase por peroxinitrito: cinética, produtos e implicações biológicas
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Informações sobre o DOI: 10.11606/T.42.2022.tde-18072025-123230 (Fonte: oaDOI API)
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