Rictor/mTORC2 é um importante mediador da progressão da esteatose hepática, esteatohepatite e hepatocarcinoma induzida pela deleção de PTEN em hepatócitos (2022)
- Authors:
- Autor USP: PEIXOTO, ÁLBERT SOUZA - ICB
- Unidade: ICB
- Sigla do Departamento: BMB
- DOI: 10.11606/T.42.2022.tde-18072025-123230
- Subjects: FISIOLOGIA; FÍGADO GORDUROSO; HEPATOPATIAS; NEOPLASIAS HEPÁTICAS; ÁCIDOS GRAXOS; ESTRESSE OXIDATIVO; CIRROSE HEPÁTICA
- Keywords: Esteatose; Fígado; Liver; mTORC2; mTORC2; NAFLD; NAFLD; Pten; Pten; Steatosis
- Language: Português
- Abstract: Introdução: A doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) constitui um grupo de doenças que afeta o fígado e engloba desde a uma simples esteatose (NAFL), caracterizada por acúmulo excessivo de gordura no fígado, até a esteatohepatite não-alcoólica (NASH), caracterizada pela lesão hepatocitária, morte celular, inflamação e/ou fibrose que, por fim, pode evoluir para cirrose e hepatocarcinoma (HCC). A ativação constitutiva da via PI3K-Akt pela deleção de Pten em hepatócitos promove o desenvolvimento de esteatose hepática severa que posteriormente progride para NASH e HCC. Os mecanismos moleculares que determinam esta progressão ainda não foram completamente definidos. Objetivo: Investigar o envolvimento do complexo 2 da mTOR (mTORC2) no desenvolvimento progressivo da NAFLD e HCC induzido pela deleção de Pten em hepatócitos. Materiais e métodos: Camundongos com deleção específica de Pten associada ou não à deleção de Rictor (mTORC2) exclusivamente em hepatócitos com 8, 24 e 48 semanas de idade foram avaliados quanto ao peso corporal e tecidual, ingestão alimentar, homeostase glicêmica e lipídica, parâmetros séricos e morfologia, sinalização intracelular, atividade mitocondrial e lipidoma hepáticos. Resultados: Apesar de não alterar o peso corporal e a ingestão alimentar, a deleção de Pten exclusivamente em hepatócitos, promoveu importante hepatomegalia devido à intensa esteatose hepática, associadas a ativação dos processos de síntese de novo de ácidos graxos e síntese de triacilglicerol, como evidenciado pela maior expressão gênica e proteica das enzimas envolvidas nesses processos como ATP-citrato liase (ACLy), acetil-coa carboxilase (ACC), ácido graxo sintase (FAS), glicerol-3-fosfato aciltransferase (GPAT) e diacilglicerol aciltransferase (DGAT).Acúmulo de lipídeos no fígado foi associado ao aumento na secreção de VLDL-TAG e melhora na homeostase da glicose avaliada pela glicemia e insulinemia de jejum e tolerância à glicose. A deleção de Pten em hepatócitos também aumentou a função mitocondrial (consumo de oxigênio de mitocôndrias isoladas e conteúdo de proteínas da cadeia respiratória), promoveu estresse oxidativo e fibrose, bem como uma marcada alteração no lipidoma hepático caracterizado pelo acúmulo de lipídeos 14 neutros como triacilglicerol (TAG), diacilglicerol (DAG) e colesterol (CE), redução de fosfatidiletanolamina (PE), cardiolipina (CL), esfingomielina (SM), ceramidas (Cer), e aumento de fosfatidilcolina (PC), além de alterar o perfil de ácidos graxos que compõem esses lipídeos, caracterizado pelo aumento de ácidos graxos saturados e redução de poliinsaturados. Camundongos com deleção de Pten exclusivamente em hepatócitos apresentaram progressão para NASH e HCC com 24 e 48 semanas de idade, respectivamente.A deleção de Rictor/mTORC2 inibiu a hepatomegalia e a esteatose hepática induzidas pela deleção de Pten, efeitos estes que foram associados a redução do conteúdo de mRNA e proteico de enzimas envolvidas na síntese de ácido graxos e triacilglicerol. A deleção de Rictor/mTORC2 reestabeleceu a homeostase glicêmica e protegeu animais do dano hepático, estresse oxidativo, fibrose, alterações no lipidoma e desenvolvimento de HCC induzidos pela deleção de Pten em hepatócitos. Conclusões: Rictor/mTORC2 é um importante regulador de diversos processos metabólicos no fígado, incluindo a glicólise, gliconeogênese, glicogênese, lipogênese de novo e biogênese mitocondrial, e assim, têm papel chave na progressão da NAFLD-HCC.
- Imprenta:
- Data da defesa: 21.02.2022
- Status:
- Artigo publicado em periódico de acesso aberto (Gold Open Access)
- Versão do Documento:
- Versão publicada (Published version)
- Acessar versão aberta:
-
ABNT
PEIXOTO, Albert Souza. Rictor/mTORC2 é um importante mediador da progressão da esteatose hepática, esteatohepatite e hepatocarcinoma induzida pela deleção de PTEN em hepatócitos. 2022. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2022. Disponível em: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42137/tde-18072025-123230/. Acesso em: 02 abr. 2026. -
APA
Peixoto, A. S. (2022). Rictor/mTORC2 é um importante mediador da progressão da esteatose hepática, esteatohepatite e hepatocarcinoma induzida pela deleção de PTEN em hepatócitos (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42137/tde-18072025-123230/ -
NLM
Peixoto AS. Rictor/mTORC2 é um importante mediador da progressão da esteatose hepática, esteatohepatite e hepatocarcinoma induzida pela deleção de PTEN em hepatócitos [Internet]. 2022 ;[citado 2026 abr. 02 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42137/tde-18072025-123230/ -
Vancouver
Peixoto AS. Rictor/mTORC2 é um importante mediador da progressão da esteatose hepática, esteatohepatite e hepatocarcinoma induzida pela deleção de PTEN em hepatócitos [Internet]. 2022 ;[citado 2026 abr. 02 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42137/tde-18072025-123230/ - Oxidação da proteína dissulfeto isomerase por peroxinitrito: cinética, produtos e implicações biológicas
- Uratylated albumin activates endothelial cells to induce monocyte adhesion and the release of pro-inflammatory cytokines
- Inhibition of neutrophil chemotaxis and the resulting tissue damage in mice by a novel diselenide
- A novel diselenide attenuates the carrageenan-induced inflammation in mice by inhibiting neutrophil chemotaxis
- Cold acclimation and pioglitazone combined increase thermogenic capacity of brown and white adipose tissues but this does not translate into higher energy expenditure in mice
- A novel diselenide attenuates the carrageenan-induced inflammation in mice by inhibiting neutrophil chemotaxis
- UCP1-independent mechanisms involved in the increased energy expenditure and protection against obesity induced by fish oil in mice
- PPARγ-induced upregulation of subcutaneous fat adiponectin secretion, glyceroneogenesis and BCAA oxidation requires mTORC1 activity
- Rictor/mTORC2 is a major mediator of hepatic steatosis, steatohepatitis and hepatocellular carcinoma progression induced by PTEN deletion in hepatocytes
- A novel diselenide attenuates the carrageenan- induced inflammation by reducing neutrophil infiltration and the resulting tissue damage in mice
Informações sobre a disponibilidade de versões do artigo em acesso aberto coletadas automaticamente via oaDOI API (Unpaywall).
Por se tratar de integração com serviço externo, podem existir diferentes versões do trabalho (como preprints ou postprints), que podem diferir da versão publicada.
How to cite
A citação é gerada automaticamente e pode não estar totalmente de acordo com as normas
