Tese

Caracterização funcional de variantes no gene APOB em portadores de Hipercolesterolemia Familial (2025)

• Authors:
  • Malaquias, Vanessa Barbosa
  • Hirata, Mario Hiroyuki (Orientador)
• Autor USP: MALAQUIAS, VANESSA BARBOSA - FCF
• Unidade: FCF
• Sigla do Departamento: FBC
• DOI: 10.11606/T.9.2025.tde-22052025-104410
• Subjects: HIPERCOLESTEROLEMIA; ARTERIOSCLEROSE; LIPOPROTEÍNAS LDL; GENÉTICA
• Keywords: APOB; APOB; Captação de LDL; Diagnóstico molecular; Estudo funcional; Familial hypercholesterolemia; Functional study; Hipercolesterolemia familial; LDL uptake; Molecular diagnosis
• Agências de fomento:
  • Financiamento CAPES
  • Financiamento CNPq
  • Financiamento FAPESP
• Language: Português
• Abstract: A Hipercolesterolemia Familial (HF) é uma doença hereditária autossômica codominante, que predispõe precocemente à aterosclerose, principal fator etiopatogênico subjacente à ocorrência de doenças cardiovasculares. Fenotipicamente caracterizada por elevação do colesterol total (CT ≥ 310 mg/dL) e da lipoproteína de baixa densidade (LDL-C ≥ 190 mg/dL), além de manifestações clínicas como xantomas tendíneo, xantelasmas e arco córneo. O diagnóstico molecular é confirmado pela presença das variantes patogênicas nos genes LDLR, APOB, PCSK9 e LDLRAP1. Apesar de numerosas variantes descritas no gene da Apoliprotéina B, poucas tiveram sua patogenicidade validada experimentalmente, impactando na precisão diagnóstica e terapêutica. Neste estudo, avaliaram-se variantes do gene APOB identificadas pela análise do sequenciamento direcionado ao exon (ETGS), em uma coorte brasileira com fenótipo hipercolesterolêmico (n = 372), por meio de predições in silico de patogenicidade e ensaios funcionais in vitro de captação de LDL em células HepG2 e HUVEC. Foram identificadas 121 variantes no gene APOB. Após curadoria manual e aplicação dos critérios ACMG/AMP, 24 variantes foram priorizadas para estudos funcionais, das quais 13 (54,2%) foram classificadas como patogênicas, 7 (29,2%) como provavelmente patogênicas e 4 (16,7%) com significado incerto (VUS).Estudos funcionais in vitro em células HepG2 e HUVEC demonstraram que variantes patogênicas (p.Thr194Met, p.Pro994Leu, p.Asn1914Ser, p.Ala4515*) localizadas em domínios críticos da Apo B-100 (β-barrel, β-belt) reduziram significativamente a captação da LDL(até 91% em HepG2, p < 0,0001), comprometendo a ligação ao receptor LDLr e a internalização celular. Alterações estruturais nessas variantes impactaram a estabilidade conformacional da proteína, a interação com lipídios e a formação de partículas LDL, resultando em acúmulo plasmático de LDL-C (média de 243 mg/dL vs. controles, p = 0,033) e maior prevalência de eventos cardiovasculares (IAM, DAC e revascularização miocárdica em 35% dos portadores). Este estudo oferece contribuições significativas para o diagnóstico genético da HF-2, possibilitando uma melhor compreensão dos mecanismos moleculares subjacentes e auxiliando na identificação precoce de indivíduos em risco elevado.
• Imprenta:
  • Publisher place: São Paulo
  • Date published: 2025
• Data da defesa: 12.03.2025

Informações sobre o DOI: 10.11606/T.9.2025.tde-22052025-104410 (Fonte: oaDOI API)
• Este periódico é de acesso aberto
• Este artigo é de acesso aberto
• URL de acesso aberto
• Cor do Acesso Aberto: gold
• Licença: cc-by-nc-sa

---

How to cite

A citação é gerada automaticamente e pode não estar totalmente de acordo com as normas

• ABNT

  MALAQUIAS, Vanessa Barbosa. Caracterização funcional de variantes no gene APOB em portadores de Hipercolesterolemia Familial. 2025. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2025. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9136/tde-22052025-104410/. Acesso em: 29 dez. 2025.

• APA

  Malaquias, V. B. (2025). Caracterização funcional de variantes no gene APOB em portadores de Hipercolesterolemia Familial (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9136/tde-22052025-104410/

• NLM

  Malaquias VB. Caracterização funcional de variantes no gene APOB em portadores de Hipercolesterolemia Familial [Internet]. 2025 ;[citado 2025 dez. 29 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9136/tde-22052025-104410/

• Vancouver

  Malaquias VB. Caracterização funcional de variantes no gene APOB em portadores de Hipercolesterolemia Familial [Internet]. 2025 ;[citado 2025 dez. 29 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9136/tde-22052025-104410/

Últimas obras dos mesmos autores vinculados com a USP cadastradas na BDPI:

• PVC containing silver nanoparticles with antimicrobial properties effective against SARS-CoV-2
• Elementos fundamentais na escolha de equipamentos de proteção individual e coletiva
• Integrative analysis of miRNAs and proteins in plasma extracellular vesicles of patients with familial hypercholesterolemia
• Methylation status of LDLR, PCSK9 and LDLRAP1 is associated with cardiovascular events in familial hypercholesterolemia
• Statin treatment alters the expression profile of plasma exosome-derived microRNAs in patients with familial hypercholesterolemia
• Effects of LDLR variants rs5928, rs750518671 and rs879254797 on protein structure and functional activity in HepG2 cells transfected with CRISPR/ Cas9 constructs
• Translational insights into statin-induced myotoxicity: Differential impact of lipophilic and hydrophilic statins on iPSC-derived skeletal muscle cells from patients with familial hypercholesterolemia
• A self-adjuvanted VLPs-based Covid-19 vaccine proven versatile, safe, and highly protective
• Identification of pathogenic variants in the Brazilian cohort with familial hypercholesterolemia using exon-targeted gene sequencing