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Tese

Avaliação da atividade e potencial mecanismo de ação de compostos antimaláricos e estudo do receptor serpentino 25 de Plasmodium falciparum (2024)

  • Authors:
  • Autor USP: Santos, Benedito Matheus dos - FCF
  • Unidade: FCF
  • Sigla do Departamento: FBC
  • Subjects: ANTIMALÁRICOS; FÁRMACOS; PLASMODIUM FALCIPARUM; DOENÇAS PARASITÁRIAS
  • Agências de fomento:
  • Language: Português
  • Abstract: Atualmente, observamos amplamente casos de resistência aos antimaláricos empregados no tratamento primário contra a malária, em diferentes continentes. A problemática da resistência dos parasitas a esses medicamentos impulsiona esforços globais na busca por antimaláricos. Nesse contexto, a identificação de novos fármacos com potencial ação inibitória sobre o desenvolvimento do Plasmodium surge como um elemento-chave para desvendar os mecanismos de sobrevivência e resistência do parasita, contribuindo significativamente para o avanço das terapias antimaláricas. Nesse sentido, nosso projeto avaliou duas bibliotecas de compostos, a biblioteca TCAMS (48 compostos) e uma biblioteca de compostos sintéticos derivados do 1H e 2H-1,2,3-triazol (54 compostos). Com a triagem da biblioteca TCAMS identificando 5 compostos antimaláricos com valores de IC50 inferiores a 50nM. A avaliação da citotoxicidade em células HEK293, bem como uma possível elucidação dos alvos hipotéticos para este grupo de compostos podem contribuir para futura investigações. Para a biblioteca de triazóis identificamos 34 compostos com potencial atividade antimalárica em concentrações na ordem de µM. Os valores de IC50 variam de 2,80µM a 29,27µM. Também avaliamos a citotoxicidade dos compostos mais promissores em células HEK293, em ensaios de MTT. Estes ensaios demonstraram que os compostos não possuem toxicidade nas concentrações testadas. A seguir selecionamos alguns destes compostos de ambas as bibliotecas para realizar os mesmos ensaios com a cepa PfSR25- (nocaute para o receptor de P. falciparum, SR25).Nossos experimentos com a cepa PfSR25- demonstraram que tanto os compostos triazólicos com maior atividade antimalárica para a cepa Pf3D7, bem como os de menor atividade, resultaram em valores de IC50 significativamente menores para a cepa nocaute. Já os compostos TCAMS não apresentaram nenhuma diferença entre as cepas. Avaliamos a susceptibilidade da cepa PfSR25- em comparação com a cepa Pf3D7 frente aos antimaláricos clássicos: atovaquona, cloroquina, artemisinina, diidroartemisinina, lumefantrina, mefloquina, piperaquina, primaquina e pirimetamina. Nossos resultados com a cepa PfSR25- demonstram que os antimaláricos lumefantrina e piperaquina, apresentam uma redução do valor de IC50 de 58% e 44% respectivamente quando comparado à cepa Pf3D7. Empregamos nossa abordagem de avaliação de compostos comparativa utilizando a cepa PfSR25- e Pf3D7 em compostos selecionados da biblioteca MMV (Malaria-Box) que atuam no egresso/invasão do eritrócito (MMV006429, MMV396715, MMV019127, MMV665874, MMV665878, MMV665785 e MMV665831) entretanto, não identificamos diferenças entre as cepas, exceto para o composto MMV665831, que usamos para investigar o mecanismo de entrada de cálcio operado por armazenamento (SOCE). Nenhuma diferença significativa foi observada no mecanismo SOCE tanto com relação ao tratamento com MMV665831 ou quanto a comparação entre as cepas PfSR25- e Pf3D7. Nossas análises de RT-qPCR revelou que o tratamento de parasitas com lumefantrina e a piperaquina são capazes de reduzir a expressão de pfsr25 na fase de anel quando incubado com antimalárico 100nM por 24h. Também observamos uma redução na expressão genica da cepa nocaute PfSR25- relativa à cepa selvagem Pf3D7 para os genes que codificam as proteínas PfMDR1, PfCDPK1 e PfPKB na fase de esquizonte.Nossa mineração de dados buscando por genes correlatos ao K+ no genoma do parasita identificou 12 genes, dentre eles observamos que a cepa nocaute apresenta uma expressão genica diferencial em relação a Pf3D7 para os genes que codificam os canais de potássio PfK1 e PfK2, dependendo do estágio eritrocítico. Na tentativa de confirmar dados anteriores do laboratório em que a Dra. Miriam S. Moraes descobriu que o anticorpo contra PfSR25, utilizado em seu artigo (Moraes et al., 2017) é uma ferramenta promissora para o desenvolvimento de antimaláricos (Moraes et al., dados não publicados), reproduzimos seus experimentos, e utilizamos aqui um novo anticorpo pAbPfSR25, NNKKSETSDINDDL. Quando parasitas Pf3D7 foram tratados com 50µg/ml do pAbPfSR25 observamos uma inibição significativa (44,89%) do desenvolvimento eritrocitário. Nossos resultados se somaram os dados anteriores do laboratório contribuindo para o entendimento do papel do receptor serpentino 25 do P. falciparum.
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 17.10.2024
    • Acesso à fonte
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    • ABNT

      SANTOS, Benedito Matheus dos. Avaliação da atividade e potencial mecanismo de ação de compostos antimaláricos e estudo do receptor serpentino 25 de Plasmodium falciparum. 2024. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2024. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9142/tde-31032025-164221/pt-br.php. Acesso em: 27 dez. 2025.

    • APA

      Santos, B. M. dos. (2024). Avaliação da atividade e potencial mecanismo de ação de compostos antimaláricos e estudo do receptor serpentino 25 de Plasmodium falciparum (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9142/tde-31032025-164221/pt-br.php

    • NLM

      Santos BM dos. Avaliação da atividade e potencial mecanismo de ação de compostos antimaláricos e estudo do receptor serpentino 25 de Plasmodium falciparum [Internet]. 2024 ;[citado 2025 dez. 27 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9142/tde-31032025-164221/pt-br.php

    • Vancouver

      Santos BM dos. Avaliação da atividade e potencial mecanismo de ação de compostos antimaláricos e estudo do receptor serpentino 25 de Plasmodium falciparum [Internet]. 2024 ;[citado 2025 dez. 27 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9142/tde-31032025-164221/pt-br.php

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