Investigação do potencial antineoplásico de novos fármacos que modulam a dinâmica de microtúbulos em leucemias agudas (2024)
- Authors:
- Autor USP: VICARI, HUGO PASSOS - ICB
- Unidade: ICB
- Sigla do Departamento: BMF
- DOI: 10.11606/T.42.2024.tde-17022025-145640
- Subjects: FARMACOLOGIA; LEUCEMIA; ANTINEOPLÁSICOS; MICROTÚBULOS; CITOTOXICIDADE IMUNOLÓGICA; HIDROCARBONETOS; ONCOPROTEÍNAS; EXPRESSÃO GÊNICA
- Keywords: Acute Leukemias; Biologia do Câncer; Cancer Biology; Leucemias Agudas; Microtubules; Microtúbulos; Resistance; Resistência; Stathmin 1; Stathmin 1
- Language: Português
- Abstract: As leucemias agudas representam um desafio contínuo na prática clínica devido às altas taxas de recidiva e à resistência aos tratamentos quimioterápicos. Os microtúbulos emergem como alvos farmacológicos importantes no tratamento do câncer, incluindo as leucemias, devido à sua função essencial na divisão celular. Nesse contexto, a descoberta e o reposicionamento de fármacos antimicrotúbulos surgem como estratégias promissoras para ampliar o arsenal antineoplásico e superar a resistência terapêutica. A stathmin 1 (STMN1), proteína reguladora da dinâmica dos microtúbulos, desponta como possível alvo terapêutico, dada sua relevância no fenótipo proliferativo leucêmico e sua integração em diversas vias de sinalização associadas às neoplasias hematológicas. O objetivo do presente estudo é investigar o potencial terapêutico de agentes antimicrotúbulos em leucemias agudas, com enfoque na expressão e atividade da proteína stathmin 1 (STMN1) e nos efeitos celulares e moleculares do composto 2 (C2E1), derivado inédito dos ciclopenta[b]indóis sintéticos, e da eribulina, inibidor de microtúbulos proposto para reposicionamento. Dividido em três partes, o estudo primeiramente revelou alta expressão de STMN1 em pacientes com leucemia promielocítica aguda (LPA), com análises de bioinformática associando essa alta expressão a assinaturas gênicas de proliferação e metabolismo em LPA. A inibição de STMN1 por shRNA resultou em redução na clonogenicidade celular, enquanto a estabilização dos microtúbulos com paclitaxel induziu morte celular, inclusive de células resistentes ao tratamento padrão com ácido all-transretinóico (ATRA).Na segunda parte, três compostos sintéticos inéditos da classe dos ciclopenta[b]indóis foram testados em modelos celulares de LPA, e o C2E1 apresentou citotoxicidade seletiva através da interrupção da dinâmica de microtúbulos. A investigação ampliada dos efeitos celulares e moleculares do ciclopenta[b]indol C2E1 sobre o fenótipo leucêmico em amplo painel, molecularmente heterogêneo, de linhagens celulares de leucemias agudas demonstrou sua alta citotoxicidade, redução da clonogenicidade, indução de apoptose e parada do ciclo celular. Por fim, a terceira parte investigou o efeito da eribulina em modelos experimentais de neoplasias hematológicas, demonstrando alta citotoxicidade e eficácia na redução da viabilidade celular pela perturbação da dinâmica de microtúbulos, levando a catástrofe mitótica e morte celular. A expressão e ativação de MDR1 (ABCB1 e ABCC1), PI3K/AKT e NFB mostraram-se potenciais biomarcadores de resposta à eribulina e o tratamento combinado de eribulina com elacridar potencializou os efeitos da eribulina e foi capaz de superar a resistência em neoplasias hematológicas. Em conjunto, o trabalho fornece perspectivas sobre o papel da STMN1 e dos agentes inibidores de microtúbulos no tratamento das leucemias agudas, oferecendo evidências pré-clínicas na identificação de potenciais novos agentes terapêuticos e estratégias para superar a resistência a tratamentos convencionais.
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- Data da defesa: 05.08.2024
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-
ABNT
VICARI, Hugo Passos. Investigação do potencial antineoplásico de novos fármacos que modulam a dinâmica de microtúbulos em leucemias agudas. 2024. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2024. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42136/tde-17022025-145640/. Acesso em: 27 dez. 2025. -
APA
Vicari, H. P. (2024). Investigação do potencial antineoplásico de novos fármacos que modulam a dinâmica de microtúbulos em leucemias agudas (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42136/tde-17022025-145640/ -
NLM
Vicari HP. Investigação do potencial antineoplásico de novos fármacos que modulam a dinâmica de microtúbulos em leucemias agudas [Internet]. 2024 ;[citado 2025 dez. 27 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42136/tde-17022025-145640/ -
Vancouver
Vicari HP. Investigação do potencial antineoplásico de novos fármacos que modulam a dinâmica de microtúbulos em leucemias agudas [Internet]. 2024 ;[citado 2025 dez. 27 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42136/tde-17022025-145640/ - CDC7 (cell division cycle 7)
- Inibição farmacológica de ezrina reduz a viabilidade, a clonogenicidade e a ativação da via PI3K/AKT/mTOR em modelos celulares de leucemia mieloide aguda
- Ezrin is highly expressed and a druggable target in chronic lymphocytic leukemia
- Cellular and molecular effects of Eribulin in preclinical models of hematologic neoplasms
- Reversine exhibits antineoplastic activity in JAK2V617F-positive myeloproliferative neoplasms
- Synthetic cyclopenta[b]indoles exhibit antineoplastic activity by targeting microtubule dynamics in acute myeloid leukemia cells
- Emerging functions of FMNL1 in myeloid neoplasms: insights from bioinformatics to biological and pharmacological landscapes
- Comprehensive analysis of cytoskeleton regulatory genes identifies ezrin as a prognostic marker and molecular target in acute myeloid leukemia
- Obatoclax reduces cell viability of acute myeloid leukemia cell lines independently of their sensitivity to venetoclax
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Informações sobre o DOI: 10.11606/T.42.2024.tde-17022025-145640 (Fonte: oaDOI API)
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