Investigação do potencial antineoplásico de novos fármacos que modulam a dinâmica de microtúbulos em leucemias agudas (2024)
- Authors:
- Autor USP: VICARI, HUGO PASSOS - ICB
- Unidade: ICB
- Sigla do Departamento: BMF
- DOI: 10.11606/T.42.2024.tde-17022025-145640
- Subjects: FARMACOLOGIA; LEUCEMIA; ANTINEOPLÁSICOS; MICROTÚBULOS; CITOTOXICIDADE IMUNOLÓGICA; HIDROCARBONETOS; ONCOPROTEÍNAS; EXPRESSÃO GÊNICA
- Keywords: Acute Leukemias; Biologia do Câncer; Cancer Biology; Leucemias Agudas; Microtubules; Microtúbulos; Resistance; Resistência; Stathmin 1; Stathmin 1
- Language: Português
- Abstract: As leucemias agudas representam um desafio contínuo na prática clínica devido às altas taxas de recidiva e à resistência aos tratamentos quimioterápicos. Os microtúbulos emergem como alvos farmacológicos importantes no tratamento do câncer, incluindo as leucemias, devido à sua função essencial na divisão celular. Nesse contexto, a descoberta e o reposicionamento de fármacos antimicrotúbulos surgem como estratégias promissoras para ampliar o arsenal antineoplásico e superar a resistência terapêutica. A stathmin 1 (STMN1), proteína reguladora da dinâmica dos microtúbulos, desponta como possível alvo terapêutico, dada sua relevância no fenótipo proliferativo leucêmico e sua integração em diversas vias de sinalização associadas às neoplasias hematológicas. O objetivo do presente estudo é investigar o potencial terapêutico de agentes antimicrotúbulos em leucemias agudas, com enfoque na expressão e atividade da proteína stathmin 1 (STMN1) e nos efeitos celulares e moleculares do composto 2 (C2E1), derivado inédito dos ciclopenta[b]indóis sintéticos, e da eribulina, inibidor de microtúbulos proposto para reposicionamento. Dividido em três partes, o estudo primeiramente revelou alta expressão de STMN1 em pacientes com leucemia promielocítica aguda (LPA), com análises de bioinformática associando essa alta expressão a assinaturas gênicas de proliferação e metabolismo em LPA. A inibição de STMN1 por shRNA resultou em redução na clonogenicidade celular, enquanto a estabilização dos microtúbulos com paclitaxel induziu morte celular, inclusive de células resistentes ao tratamento padrão com ácido all-transretinóico (ATRA).Na segunda parte, três compostos sintéticos inéditos da classe dos ciclopenta[b]indóis foram testados em modelos celulares de LPA, e o C2E1 apresentou citotoxicidade seletiva através da interrupção da dinâmica de microtúbulos. A investigação ampliada dos efeitos celulares e moleculares do ciclopenta[b]indol C2E1 sobre o fenótipo leucêmico em amplo painel, molecularmente heterogêneo, de linhagens celulares de leucemias agudas demonstrou sua alta citotoxicidade, redução da clonogenicidade, indução de apoptose e parada do ciclo celular. Por fim, a terceira parte investigou o efeito da eribulina em modelos experimentais de neoplasias hematológicas, demonstrando alta citotoxicidade e eficácia na redução da viabilidade celular pela perturbação da dinâmica de microtúbulos, levando a catástrofe mitótica e morte celular. A expressão e ativação de MDR1 (ABCB1 e ABCC1), PI3K/AKT e NFB mostraram-se potenciais biomarcadores de resposta à eribulina e o tratamento combinado de eribulina com elacridar potencializou os efeitos da eribulina e foi capaz de superar a resistência em neoplasias hematológicas. Em conjunto, o trabalho fornece perspectivas sobre o papel da STMN1 e dos agentes inibidores de microtúbulos no tratamento das leucemias agudas, oferecendo evidências pré-clínicas na identificação de potenciais novos agentes terapêuticos e estratégias para superar a resistência a tratamentos convencionais.
- Imprenta:
- Data da defesa: 05.08.2024
- Status:
- Artigo publicado em periódico de acesso aberto (Gold Open Access)
- Versão do Documento:
- Versão publicada (Published version)
- Acessar versão aberta:
-
ABNT
VICARI, Hugo Passos. Investigação do potencial antineoplásico de novos fármacos que modulam a dinâmica de microtúbulos em leucemias agudas. 2024. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2024. Disponível em: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42136/tde-17022025-145640/. Acesso em: 01 abr. 2026. -
APA
Vicari, H. P. (2024). Investigação do potencial antineoplásico de novos fármacos que modulam a dinâmica de microtúbulos em leucemias agudas (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42136/tde-17022025-145640/ -
NLM
Vicari HP. Investigação do potencial antineoplásico de novos fármacos que modulam a dinâmica de microtúbulos em leucemias agudas [Internet]. 2024 ;[citado 2026 abr. 01 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42136/tde-17022025-145640/ -
Vancouver
Vicari HP. Investigação do potencial antineoplásico de novos fármacos que modulam a dinâmica de microtúbulos em leucemias agudas [Internet]. 2024 ;[citado 2026 abr. 01 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42136/tde-17022025-145640/ - CDC7 (cell division cycle 7)
- Ezrin is highly expressed and a druggable target in chronic lymphocytic leukemia
- New molecular targets in acute leukemias: cytoskeletal regulatory proteins
- Cellular and molecular effects of Eribulin in preclinical models of hematologic neoplasms
- Inibição farmacológica de ezrina reduz a viabilidade, a clonogenicidade e a ativação da via PI3K/AKT/mTOR em modelos celulares de leucemia mieloide aguda
- Emerging functions of FMNL1 in myeloid neoplasms: insights from bioinformatics to biological and pharmacological landscapes
- Reversine exhibits antineoplastic activity in JAK2V617F-positive myeloproliferative neoplasms
- Synthetic cyclopenta[b]indoles exhibit antineoplastic activity by targeting microtubule dynamics in acute myeloid leukemia cells
- Comprehensive analysis of cytoskeleton regulatory genes identifies ezrin as a prognostic marker and molecular target in acute myeloid leukemia
- Obatoclax reduces cell viability of acute myeloid leukemia cell lines independently of their sensitivity to venetoclax
Informações sobre a disponibilidade de versões do artigo em acesso aberto coletadas automaticamente via oaDOI API (Unpaywall).
Por se tratar de integração com serviço externo, podem existir diferentes versões do trabalho (como preprints ou postprints), que podem diferir da versão publicada.
How to cite
A citação é gerada automaticamente e pode não estar totalmente de acordo com as normas
