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Tese

Molecular and functional interaction between autophagy and inflammasome in acute myeloid leukemia (2024)

  • Authors:
  • Autor USP: MACEDO, BRUNNO GILBERTO SANTOS DE - FMRP
  • Unidade: FMRP
  • DOI: 10.11606/D.17.2024.tde-12042024-101632
  • Assunto: LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
  • Keywords: Acute myeloid leukemia; Autofagia; Autophagy; Functional and molecular interplay; Inflamassoma; Inflammasome; Interação funcional e molecular; Leucemia mieloide aguda
  • Agências de fomento:
  • Language: Inglês
  • Abstract: Leucemia mieloide aguda (LMA) consiste em um grupo de cânceres hematológicos cuja patogênese reside na aquisição de múltiplas alterações genéticas e epigenéticas pelas célulastronco e progenitoras hematopoiéticas. As alterações moleculares que conduzem a LMA, além de atribuírem características de célula-tronco aberrantes e aptidão biológica aprimorada às células, são conhecidas por reprogramar processos biológicos e remodelar a medula óssea hematopoiética em um ambiente favorável ao desenvolvimento da leucemia e às funções tumorais para assegurar sua progressão e manutenção. Autofagia é um processo catabólico dependente de lisossomo que permitem às células adaptarem-se a estressores tais quais privação nutricional, organelas danificadas ou senescentes e estresse oxidativo. Na LMA, células-tronco leucêmicas são dependentes da autofagia para conciliar suas características metabólicas e evitar o estresse oxidativo. Mitofagia é ativamente desempenhada para manter a renovação mitocondrial e evitar estresse diferenciativo que poderia promover exaustão das células-tronco leucêmicas. Diversas evidências também apontam que o status inflamatório desempenha papel crucial sobre a seleção e evolução clonal a neoplasias mieloides. Inflamassomas são complexos proteicos citoplasmáticos e principais fontes de interleucina-1β (IL-1β), citocina descrita como associada a benefício para células de LMA e supressão da hematopoiese normal. Autofagia e inflamassoma são processos integrados em células normais. Autofagia remove importantes gatilhos para o inflamassoma e insuficiência autofágica é uma marca para doenças inflamatórias relacionadas ao envelhecimento. Nos questionamos se e como autofagia e inflamassoma interagem molecular e funcionalmente na LMA e se tal interação pode ser aproveitada para substanciar melhoriasclínicas Empregando dados publicamente disponíveis de coortes de LMA, nós observamos forte e positiva correlação entre a expressão de genes centrais à autofagia e inflamassoma, o que entendemos por indício de relação mútua regulatória. A deconvolução transcricional demonstrou que ambos os compartimentos de células malignas e estromais com assinatura molecular compatível a células monocíticas são responsáveis pela expressão dos genes associados a autofagia e inflamassoma. A análise de enriquecimento de conjuntos gênicos de amostras FLT3-ITD esclareceu que autofagia e inflamassoma estão consistentemente associados à má resposta a inibidores de FLT3, e que o enriquecimento dos processos são fatores preditivos fortemente associados ao fenótipo de má resposta ex vivo. Embora não tenhamos conseguido reproduzir os achados de viabilidade celular in vitro utilizando células MOLM13 FLT3-ITD, nós observamos que o estresse metabólico é um fator importante para a produção diferencial de IL-1β e a ativação não canônica do inflamassoma é presente na LMA. Estes achados podem corroborar para posteriores investigações como meios para aprofundar os conhecimentos em como vias altamente conservadas de sobrevivência celular no âmbito tumoral e o remodelamento microambiental podem interagir e como eles podem ser aproveitados para aprimoramento do manejo e tomada de decisão clínica ao integrarem e suportarem estratégias terapêuticas que promovam uma abordagem mais ampla a uma doença de tamanha heterogeneidade e complexidade clínica como a LMA
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 17.01.2024
    • Acesso à fonteAcesso à fonteDOI
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    • Este artigo possui versão em acesso aberto
    • URL de acesso aberto
    • PDF de acesso aberto
    • Versão do Documento: Versão publicada (Published version)
    • gold Status: Artigo publicado em periódico de acesso aberto (Gold Open Access)
    How to cite
    A citação é gerada automaticamente e pode não estar totalmente de acordo com as normas

    • ABNT

      MACEDO, Brunno Gilberto Santos. Molecular and functional interaction between autophagy and inflammasome in acute myeloid leukemia. 2024. Dissertação (Mestrado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2024. Disponível em: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17138/tde-12042024-101632/. Acesso em: 15 mar. 2026.

    • APA

      Macedo, B. G. S. (2024). Molecular and functional interaction between autophagy and inflammasome in acute myeloid leukemia (Dissertação (Mestrado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de https://teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17138/tde-12042024-101632/

    • NLM

      Macedo BGS. Molecular and functional interaction between autophagy and inflammasome in acute myeloid leukemia [Internet]. 2024 ;[citado 2026 mar. 15 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17138/tde-12042024-101632/

    • Vancouver

      Macedo BGS. Molecular and functional interaction between autophagy and inflammasome in acute myeloid leukemia [Internet]. 2024 ;[citado 2026 mar. 15 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17138/tde-12042024-101632/

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