Bases estruturais do controle da elongação e da divisão celular em Mycobacterium tuberculosis e identificação de hits a fármacos baseada em triagem de fragmentos (2023)
- Authors:
- Autor USP: SILVA, CATHARINA DOS SANTOS - ICB
- Unidade: ICB
- Sigla do Departamento: BMM
- DOI: 10.11606/T.42.2023.tde-20092023-100035
- Subjects: MICROBIOLOGIA; TUBERCULOSE; FÁRMACOS; MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS; DIVISÃO CELULAR; BACTÉRIAS GRAM-POSITIVAS; PROTEÍNAS RECOMBINANTES; INIBIDORES DE ENZIMAS; ATIVAÇÃO ENZIMÁTICA; ENZIMAS PROTEOLÍTICAS
- Keywords: Biossíntese do peptidoglicano; Complexos macromoleculares; Descoberta de fármacos com base na estrutura; Drug-discovery based on structure; Macromolecular complexes; Peptidoglycan biosynthesis; Tuberculose; Tuberculosis
- Language: Português
- Abstract: A tuberculose é considerada a infecção de maior letalidade mundial causada por um único agente infeccioso, o bacilo Mycobacterium tuberculosis. Os crescentes casos de resistência e demais aspectos que compõem a atual carga global da tuberculose evidenciam a necessidade pela descoberta de fármacos e diferentes esquemas de tratamento. Os componentes dos complexos macromoleculares que controlam o crescimento e a divisão celular da micobactéria figuram como alvos interessantes na busca por novos agentes antituberculose. Propõe-se estudar o papel de interações proteína-proteína no controle do ciclo celular da micobactéria entre enzimas envolvidas na biossíntese de peptidoglicano. A hipótese é a de que a proteína de ligação à penicilina PonA1 e a peptidoglicano hidrolase RpfB competem pelo mesmo sítio de interação à endopeptidase RipA. Estas interações sugerem um mecanismo pós-traducional de regulação das atividades de síntese e hidrólise do peptidoglicano na micobactéria. Além disso, as enzimas RipA e PonA1 são alvos atrativos para o desenvolvimento de novos fármacos antituberculose por serem essenciais para o crescimento e divisão celular do bacilo, respectivamente. O estudo busca elucidar a estrutura tridimensional da conformação ativa da endopeptidase RipA e obter os complexos RipA:RpfB e RipA:PonA1. Este trabalho também visa aplicar a estratégia da descoberta de fármacos com base em fragmentos contra o domínio catalítico de RipA e realizar a triagem de compostos β-lactâmicoscontra o domínio transpeptidase de PonA1.Por meio da produção de proteínas recombinantes e do emprego de técnicas biofísicas prosseguiu-se com o estudo das enzimas-alvo, bem como das interações proteína:proteína e proteína:ligante. O trabalho notou alterações estruturais na construção ativa de RipA, identificou 11 ligantes contra a endopeptidase e apresentou dados preliminares da interação RipA:RpfB. Este estudo conclui que a ativação proteolítica de RipA resulta em alterações conformacionais da enzima que podem levar à formação de uma estrutura quaternária, sugerindo uma nova hipótese para o controle da atividade enzimática de RipA. Este também é o primeiro trabalho que identificou moléculas com potencial para o desenvolvimento dos primeiros compostos líderes inibidores das enzimas Rip em micobactérias
- Imprenta:
- Data da defesa: 26.05.2023
- Status:
- Artigo publicado em periódico de acesso aberto (Gold Open Access)
- Versão do Documento:
- Versão publicada (Published version)
- Acessar versão aberta:
-
ABNT
SILVA, Catharina Santos. Bases estruturais do controle da elongação e da divisão celular em Mycobacterium tuberculosis e identificação de hits a fármacos baseada em triagem de fragmentos. 2023. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2023. Disponível em: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42132/tde-20092023-100035/. Acesso em: 02 abr. 2026. -
APA
Silva, C. S. (2023). Bases estruturais do controle da elongação e da divisão celular em Mycobacterium tuberculosis e identificação de hits a fármacos baseada em triagem de fragmentos (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42132/tde-20092023-100035/ -
NLM
Silva CS. Bases estruturais do controle da elongação e da divisão celular em Mycobacterium tuberculosis e identificação de hits a fármacos baseada em triagem de fragmentos [Internet]. 2023 ;[citado 2026 abr. 02 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42132/tde-20092023-100035/ -
Vancouver
Silva CS. Bases estruturais do controle da elongação e da divisão celular em Mycobacterium tuberculosis e identificação de hits a fármacos baseada em triagem de fragmentos [Internet]. 2023 ;[citado 2026 abr. 02 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42132/tde-20092023-100035/ - The multiple roles of the NlpC_P60 peptidase family in mycobacteria: an underexplored target for antimicrobial drug discovery
- How to find a fragment: methods for screening and validation in fragment-based drug discovery
- The crystal structure of Mycobacterium thermoresistibile MurE ligase reveals the binding mode of the substrate m-diaminopimelate
- Using a fragment-based approach against a potential novel drug target in Mycobacterium tuberculosis
- Identification of active small molecules targeting the endopeptidase RipA from Mycobacterium tuberculosis
Informações sobre a disponibilidade de versões do artigo em acesso aberto coletadas automaticamente via oaDOI API (Unpaywall).
Por se tratar de integração com serviço externo, podem existir diferentes versões do trabalho (como preprints ou postprints), que podem diferir da versão publicada.
How to cite
A citação é gerada automaticamente e pode não estar totalmente de acordo com as normas
