Planejamento computacional e avaliação biológica de inibidores alostéricos de glicogênio sintase cinase 3-β com interesse na doença de Alzheimer (2023)
- Authors:
- Autor USP: SILVA, GUILHERME MARTINS DA - FFCLRP
- Unidade: FFCLRP
- Sigla do Departamento: 593
- DOI: 10.11606/T.59.2023.tde-13062023-075448
- Subjects: DOENÇA DE ALZHEIMER; GLICOGENOSE; MODELAGEM MOLECULAR; FÁRMACOS
- Keywords: Allosteric modulators; Alzheimer's disease; Computer-aided drug design; Glicogênio sintase cinase 3-β; Glycogen synthase kinase 3-beta; Inibidores alostéricos; Molecular modeling; Planejamento computacional de fármacos; QSAR
- Agências de fomento:
- Language: Português
- Abstract: A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa que ainda não possui forma eficaz de tratamento e gera graves impactos econômicos e sociais. Dentre as suas principais características fisiopatológicas, destacam-se a formação de placas amilóides e de emaranhados neurofibrilares. A enzima Glicogênio Sintase Cinase 3-beta (GSK-3β) está diretamente relacionada a estas características e, portanto, a busca por inibidores desta é uma estratégia terapêutica promissora para a DA. Mais precisamente, a sua inibição seletiva e branda por inibidores alostéricos deve ser ainda mais vantajosa, diante da menor chance de se produzirem efeitos adversos. Assim, neste Projeto de Doutorado, objetivou-se realizar um planejamento computacional e subsequente avaliação biológica de inibidores alostéricos de GSK-3β. Primeiramente, reforçamos os conhecimentos sobre tal estratégia aplicando diversas metodologias computacionais, como detecção de cavidades, mapeamento de superfície, análise do shape 3D de ligantes, docking e dinâmica molecular. Os resultados obtidos permitiram indicar consensualmente a cavidade alostérica de GSK-3β mais propensa a realizar interações favoráveis e forneceram uma pose bioativa robusta para o respectivo modulador alostérico de referência. Estes foram aproveitados para, em segundo, desenvolver duas campanhas de triagem virtual, usando bases com ~ 40 milhões de compostos, com ênfase em similaridade 3D baseada em forma (ou shape), QSAR via aprendizagem de máquina, predições ADME/Tox e docking. Dezoito compostos foram selecionados e avaliados por ensaios biológicos, dos quais cinco demonstraram preliminar inibição da GSK-3β e ampla diversidade química-estrutural. Em adição, suas inibições alostéricas foram validadas in silico por blind docking e estudos de ocupação de cavidades. Estes inibidores (hits) serão aproveitados em propostas deotimização molecular com vista à expansão do pequeno espaço químico conhecido dos moduladores alostéricos de GSK-3β como agentes promissores para futuro tratamento seletivo da DA
- Imprenta:
- Publisher place: Ribeirão Preto
- Date published: 2023
- Data da defesa: 14.04.2023
- Status:
- Artigo publicado em periódico de acesso aberto (Gold Open Access)
- Versão do Documento:
- Versão publicada (Published version)
- Acessar versão aberta:
-
ABNT
SILVA, Guilherme Martins da. Planejamento computacional e avaliação biológica de inibidores alostéricos de glicogênio sintase cinase 3-β com interesse na doença de Alzheimer. 2023. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2023. Disponível em: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/59/59138/tde-13062023-075448/. Acesso em: 31 mar. 2026. -
APA
Silva, G. M. da. (2023). Planejamento computacional e avaliação biológica de inibidores alostéricos de glicogênio sintase cinase 3-β com interesse na doença de Alzheimer (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de https://teses.usp.br/teses/disponiveis/59/59138/tde-13062023-075448/ -
NLM
Silva GM da. Planejamento computacional e avaliação biológica de inibidores alostéricos de glicogênio sintase cinase 3-β com interesse na doença de Alzheimer [Internet]. 2023 ;[citado 2026 mar. 31 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/59/59138/tde-13062023-075448/ -
Vancouver
Silva GM da. Planejamento computacional e avaliação biológica de inibidores alostéricos de glicogênio sintase cinase 3-β com interesse na doença de Alzheimer [Internet]. 2023 ;[citado 2026 mar. 31 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/59/59138/tde-13062023-075448/ - Planejamento computacional e avaliação biológica de inibidores alostéricos de glicogênio sintase cinase 3-β com interesse na doença de Alzheimer
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