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Tese

Modulação da calicreína 14 (KLK14) pelas calicreínas 5 (KLK5) e 7 (KLK7) em lesões positivas para o HPV (2022)

  • Authors:
  • Autor USP: VIEIRA, GABRIEL VILIOD - FMRP
  • Unidade: FMRP
  • Sigla do Departamento: RBP
  • DOI: 10.11606/T.17.2022.tde-03012023-094927
  • Subjects: NEOPLASIAS DO COLO UTERINO; HPV; BIOLOGIA CELULAR; ONCOGENES
  • Keywords: Carcinoma; HSIL; KLK14; KLK5; KLK7
  • Agências de fomento:
  • Language: Português
  • Abstract: Mundialmente, cerca de 342.000 mulheres morrem de câncer do colo do útero todos os anos. A maioria dos carcinomas cervicais se desenvolve após a infecção persistente e integração dos oncogenes virais de HPVs de alto risco, no DNA genômico do hospedeiro. Lesões intraepiteliais escamosas de baixo grau (LSIL) e lesões intraepiteliais escamosas de alto grau (HSIL) são termos usados para descrever as lesões pré-malignas associadas ao HPV. Não há na literatura muitos estudos que relacionem serino proteases e lesões cervicais pré-malignas, apesar de alguns artigos mostrarem uma ligação entre a desregulação de algumas serino proteases, como a matriptase, e a carcinogênese cervical. Assim, com o objetivo de esclarecer a contribuição das serino proteases nesta patologia, testamos as hipóteses nas quais (i) a matriptase modula as lesões induzidas por HPV, através da via proteolítica inibida por HAI-2; e (ii) as calicreínas 5 e 7 (KLK5 e 7) modulam as lesões induzidas por HPV, ativadas ou não por matriptase, em modelos murinos transgênicos. Para tanto, utilizamos um modelo murino nocaute (KO) para as serino proteases KLK5 e KLK7, gerado a partir da utilização da técnica de edição gênica CRISPR/Cas9, e camundongos transgênicos que superexpressam, além de outros genes iniciais, os oncogenes E6 e E7 do HPV16, sob o controle do promotor da queratina 14 (K14). Inicialmente, após análise fenotípica e pontuação pelo SCORE (severidade das lesões), mostramos que a superexpressão de HAI-2 não foi capaz de resgatar o fenótipo prémaligno dependente do HPV. Em seguida, após cruzamento do modelo murino nocaute para Klk5 e Klk7 com animais que superexpressam o HPV, realizamos a análise fenotípica das lesões por meio de: (i) SCORE; (ii) medição da espessura das orelhas e da epiderme; e (iii) quantificação de mastócitos. Resultados dessa análise mostraram que osanimais Klk5/Klk7 -/- resgatam parcialmente o fenótipo pré-maligno dependente do HPV. Ainda, após análise da expressão gênica por RNAseq e validação por RT-qPCR, mostramos que os animais nocautes para Klk5 e Klk7 (Klk5/Klk7-/- ;K14-HPV+/0) apresentam menores níveis de Klk14, quando comparados com os animais controle (Klk5/Klk7+/+;K14-HPV+/0). Em conclusão, a ausência das serino proteases, KLK5 e KLK7, promove o resgate parcial do fenótipo pré-maligno dependente do HPV, sendo que esse processo acontece por intermédio da serino protease KLK14. O conhecimento aqui gerado mostra-se crucial, no âmbito da saúde pública, para o desenvolvimento de terapias futuras, considerando que estas enzimas atuam extracelularmente e, portanto, de fácil acesso farmacológico
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 26.10.2022
    • Acesso à fonteAcesso à fonteDOI

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    Status:
    Artigo publicado em periódico de acesso aberto (Gold Open Access)
    Versão do Documento:
    Versão publicada (Published version)
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    • ABNT

      VIEIRA, Gabriel Viliod. Modulação da calicreína 14 (KLK14) pelas calicreínas 5 (KLK5) e 7 (KLK7) em lesões positivas para o HPV. 2022. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2022. Disponível em: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17136/tde-03012023-094927/. Acesso em: 14 abr. 2026.

    • APA

      Vieira, G. V. (2022). Modulação da calicreína 14 (KLK14) pelas calicreínas 5 (KLK5) e 7 (KLK7) em lesões positivas para o HPV (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de https://teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17136/tde-03012023-094927/

    • NLM

      Vieira GV. Modulação da calicreína 14 (KLK14) pelas calicreínas 5 (KLK5) e 7 (KLK7) em lesões positivas para o HPV [Internet]. 2022 ;[citado 2026 abr. 14 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17136/tde-03012023-094927/

    • Vancouver

      Vieira GV. Modulação da calicreína 14 (KLK14) pelas calicreínas 5 (KLK5) e 7 (KLK7) em lesões positivas para o HPV [Internet]. 2022 ;[citado 2026 abr. 14 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17136/tde-03012023-094927/

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