A participação do inflamassoma de NLRP3 no desenvolvimento de Leishmaniose cutânea localizada e difusa (2019)
- Authors:
- Autor USP: QUIRINO, GUSTAVO FERNANDO DA SILVA - FMRP
- Unidade: FMRP
- Sigla do Departamento: RBI
- Subjects: INTERLEUCINA 1; LEISHMANIA BRASILIENSIS; ÓXIDO NÍTRICO; RESISTÊNCIA
- Agências de fomento:
- Language: Português
- Abstract: Leishmania amazonensis é um dos parasitos causadores de Leishmaniose tegumentar americana no Brasil. Os indivíduos infectados podem desenvolver um espectro de sintomas, que compreende formas benignas com lesões localizadas e cura espontânea (Leishmaniose cutânea localizada - LCL); a forma difusa da doença (LCD), caracterizada por múltiplas lesões não-ulcerativas na pele, repletas de parasitos e com resposta anérgica de células T; além de outras formas clínicas. A resposta imune inata desempenha importante papel no controle da infecção por L. amazonensis, sendo que trabalhos recentes da literatura demonstraram que o inflamassoma de NLRP3, uma plataforma molecular associada com a produção de IL-1β, IL-18 e morte celular, está relacionado com resistência ou suscetibilidade à infecção por Leishmania. Esta resposta é dependente de características genéticas do hospedeiro e da espécie do parasito envolvido. Desta forma, objetivamos determinar se o inflamassoma participa no direcionamento de respostas protetoras ou deletérias frente à infecção por isolados clínicos de L. amazonensis. Para isso, utilizamos como modelo de doença as formas benignas (LCL) e graves (LCD) da doença. Uma análise inicial demonstrou que os componentes do inflamassoma e da via de sinalização de IL-1β e IL-18 se encontram mais expressos na pele de indivíduos acometidos por LCD em relação à pele saudável. Para melhor compreender o papel do inflamassoma neste contexto, utilizamos os parasitos isolados de lesões LCL e LCD para realizar infecções em sistemas experimentais murinos. Durante a infecção de macrófagos derivados da medula óssea de camundongos, observamos que os isolados provenientes tanto de LCL quanto LCD são capazes de induzir a ativação de caspase-1 e caspase-11, assim como a liberação de IL-1β no sobrenadante. Entretanto, a ausência de Nlrp3 compromete a produção desta citocina durante a infecção por LCL e LCD. Essesdados demonstram que o inflamassoma de NLRP3 é ativado por isolados provenientes de lesões LCL e LCD. A análise da replicação de parasitos LCL e LCD em macrófagos demonstrou que os isolados LCL são controlados de maneira dependente de Nlrp3. Por outro lado, parasitos LCD replicam eficientemente em macrófagos de animais C57BL/6, sem diferença significativa com relação aos macrófagos Nlrp3-/-. Em estudos in vivo, observamos que animais C57BL/6 apresentam menor desenvolvimento de lesão e menores títulos parasitários em comparação com animais Nlrp3-/- após infecção com parasitos LCL. Por outro lado, animais C57BL/6 e Nlrp3-/- apresentam desenvolvimento de lesão e carga parasitária semelhante quando infectados com parasitos isolados de LCD. Esses dados sugerem que características intrínsecas do parasito estão envolvidas com a maior capacidade de proliferar no interior de macrófagos e induzir lesões cutâneas graves, como observados nos pacientes com a forma LCD. Neste sentido, observamos que parasitos LCD são resistentes aos efeitos tóxicos do óxido nítrico (NO) in vitro. Estes dados foram confirmados com isolados de formas clínicas graves L. braziliensis. Animais deficientes na produção de óxido nítrico (NO) via iNOS também são mais suscetíveis à infecção por LCL, porém apresentam lesões equivalentes aos animais C57BL/6 quando infectados com isolados LCD. Em macrófagos humanos primários, a produção de óxido nítrico e radicais derivados de oxigênio controla a replicação dos isolados LCL, porém a produção destes mediadores não é suficiente para controlar a proliferação de isolados LCD. Estes dados sugerem que a ativação do inflamassoma durante a infecção por parasitos resistentes aos mecanismos microbicidas, como radicais derivados de nitrogênio e oxigênio pode levar ao desenvolvimento de lesões exacerbadas, demonstrando um mecanismo de subversão à ativação do inflamassoma por Leishmania
- Imprenta:
- Publisher place: Ribeirão Preto
- Date published: 2019
- Data da defesa: 11.09.2019
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ABNT
QUIRINO, Gustavo Fernando da Silva. A participação do inflamassoma de NLRP3 no desenvolvimento de Leishmaniose cutânea localizada e difusa. 2019. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2019. . Acesso em: 29 set. 2024. -
APA
Quirino, G. F. da S. (2019). A participação do inflamassoma de NLRP3 no desenvolvimento de Leishmaniose cutânea localizada e difusa (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. -
NLM
Quirino GF da S. A participação do inflamassoma de NLRP3 no desenvolvimento de Leishmaniose cutânea localizada e difusa. 2019 ;[citado 2024 set. 29 ] -
Vancouver
Quirino GF da S. A participação do inflamassoma de NLRP3 no desenvolvimento de Leishmaniose cutânea localizada e difusa. 2019 ;[citado 2024 set. 29 ]
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