Camundongos deficientes em Pkd1 apresentam disfunção cardíaca associada a reprogramação metabólica e aumento de inflamação e apoptose (2020)
- Authors:
- Autor USP: AMARAL, ANDRESSA GODOY - FM
- Unidade: FM
- Sigla do Departamento: MCM
- DOI: 10.11606/T.5.2020.tde-29062020-111929
- Subjects: CARDIOPATIAS; APOPTOSE; CAMUNDONGOS; MITOCÔNDRIAS
- Keywords: Apoptose; Apoptosis; Camundongos; Cardiomiopatias; Cardiomyopathies; Energy Metabolism; Inflamação; Inflammation; Metabolismo energético; Mice; Mitochondria Heart; Mitocôndrias cardíacas; Polycystic kidney autosomal dominant; Rim policístico autossômico dominante
- Language: Português
- Abstract: Manifestações cardiovasculares são responsáveis por morbidade e mortalidade significativas na doença renal policística autossômica dominante (DRPAD). Associação entre cardiomiopatia dilatada idiopática e DRPAD, assim como um papel primário da deficiência de Pkd1 e Pkd2 nessa disfunção, foram recentemente descritos. Os mecanismos envolvidos na patogênese desse fenótipo, contudo, permanecem amplamente desconhecidos. Nesse cenário, o objetivo deste estudo foi investigar as bases metabólicas e celulares do fenótipo cardíaco associado à DRPAD. Para tanto, utilizamos como modelo experimental camundongos homozigotos para um alelo hipomórfico de Pkd1 (Pkd1V/V, VV), animais que apresentam disfunção cardíaca precocemente. Os corações de camundongos VV não desenvolveram hipertrofia, mas apresentaram apoptose e inflamação aumentadas em comparação a seus respectivos controles selvagens (WT). A expressão dos genes fetais Nppa e Acta1 mostrou-se aumentada em tecido cardíaco VV, revelando uma transição inadequada do perfil transcricional fetal para o perfil pós-natal. Corações VV apresentaram diminuição da expressão de PparAlfa, Pgc1Alfa/PGC1, AMPK total e fosforilada e ACCBeta fosforilada, resultados associados a diminuição da fosforilação oxidativa de ácidos graxos e aumento da oxidação de glicose. Diferentemente de resultados prévios obtidos em rins deficientes em Pkd1, corações VV apresentaram diminuição da atividade de mTORC1, a glicose não foi preferencialmente direcionada paraglicólise aeróbica e a concentração de glutamina mostrou-se aumentada quando comparada à dos controles WT. Tais achados acompanharam-se de alterações mitocondriais, incluindo aumento da densidade volumétrica citoplasmática, aumento de fragmentação e aumento do consumo de oxigênio em resposta à glicose. Experimentos de ressonância magnética nuclear identificaram um perfil metabólico distinto em corações VV, caracterizado principalmente por diminuição dos níveis de glicose e aminoácidos (serina, alanina, tirosina, valina, prolina, metionina, glutamato, glicina, aspartato, isoleucina e histidina). Esses dados sugerem que glicose e aminoácidos possam estar sendo utilizados como substrato energético e, possivelmente, para sustentar a biossíntese de compostos envolvidos no metabolismo lipídico e no estresse oxidativo. Nossos achados consistem na primeira descrição de reprogramação metabólica cardíaca associada a deficiência de Pkd1, revelando aspectos comuns e diferentes dos descritos para rins com DRPAD. Nossos resultados constituem, portanto, um marco conceitual na elucidação da patogênese da disfunção cardíaca associada à deficiência de Pkd1, achados provavelmente aplicáveis ao fenótipo cardíaco na DRPAD humana
- Imprenta:
- Data da defesa: 15.01.2020
- Status:
- Artigo publicado em periódico de acesso aberto (Gold Open Access)
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- Versão publicada (Published version)
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-
ABNT
AMARAL, Andressa Godoy. Camundongos deficientes em Pkd1 apresentam disfunção cardíaca associada a reprogramação metabólica e aumento de inflamação e apoptose. 2020. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2020. Disponível em: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5148/tde-29062020-111929/. Acesso em: 31 mar. 2026. -
APA
Amaral, A. G. (2020). Camundongos deficientes em Pkd1 apresentam disfunção cardíaca associada a reprogramação metabólica e aumento de inflamação e apoptose (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5148/tde-29062020-111929/ -
NLM
Amaral AG. Camundongos deficientes em Pkd1 apresentam disfunção cardíaca associada a reprogramação metabólica e aumento de inflamação e apoptose [Internet]. 2020 ;[citado 2026 mar. 31 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5148/tde-29062020-111929/ -
Vancouver
Amaral AG. Camundongos deficientes em Pkd1 apresentam disfunção cardíaca associada a reprogramação metabólica e aumento de inflamação e apoptose [Internet]. 2020 ;[citado 2026 mar. 31 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5148/tde-29062020-111929/ - Periostin and polycystic kidney disease [Editorial]: more pieces in the puzzle
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