Fosfatases de dupla especificidade interferem na resposta de células de adenocarcinoma ductal pancreático ao tratamento com gemcitabina (2021)
- Authors:
- Autor USP: VIEIRA, GABRIELA MACIEL - FMRP
- Unidade: FMRP
- Sigla do Departamento: RGE
- Subjects: ADENOCARCINOMA; NEOPLASIAS PANCREÁTICAS; GENÉTICA; EXPRESSÃO GÊNICA; PROTEÍNAS QUINASES; APOPTOSE
- Keywords: Adenocarcinoma ductal pancreático; Chemoresistance; Dual specificity phosphatase; Fosfatases de dupla especificidade; Pancreatic ductal adenocarcinoma; Quimiorresistência
- Agências de fomento:
- Language: Português
- Abstract: O adenocarcinoma ductal pancreático (ADP) é a mais comum e mais agressiva neoplasia do pâncreas, possuindo um dos piores prognósticos dentre os tumores sólidos. Mutações no gene KRAS ocorrem em 95% dos casos de ADP e causam a ativação de diversas vias de sinalização, como as vias de proteínas quinases ativadas por mitógenos (MAPK). As principais vias de MAPK são as vias ERK, JNK e p38, que controlam processos celulares importantes para a tumorigênese e quimiorresistência. MAPKs são reguladas por mecanismos de feedback exercidos pela atividade de proteínas fosfatases, sendo as fosfatases de dupla especificidade (DUSPs) a principal classe. O papel das DUSPs na regulação da quimiorresistência do ADP ainda é controverso e pouco explorado. Sendo assim, este trabalho visou investigar o impacto da atividade regulatória das DUSPs na quimiorresistência do ADP. Inicialmente, foi realizado um screening fenotípico com o knockout de 25 genes da família DUSP pela metodologia CRISPR/Cas9 para identificar DUSPs que exercem influência na quimiorresistência à gemcitabina. Em seguida, foi investigado o papel do alvo de escolha na resistência à gemcitabina, por meio da avaliação de expressão gênica e proteica, da resposta do alvo ao tratamento com gemcitabina, bem como a influência da modulação do alvo em ensaios funcionais e na modulação da fosforilação de quinases. Os resultados mostraram que fosfatases da família DUSP, como DUSP1, DUSP2, DUSP11 e DUSP27 estão associadas com a resistência à gemcitabina, destacando-se nesse caso a DUSP2. Adicionalmente, foi observado que DUSP2 atua na redução da proliferação celular e na indução de apoptose frente à gemcitabina. Foi demonstrado também, que a indução de DUSP2 e o tratamento com gemcitabina causam a modulação da fosforilação de proteínas quinases como ERK1/2, p38, p53 e GSK-3. Interessantemente, a DUSP2apresenta baixos níveis de expressão em amostras de ADP comparada com o tecido normal. Além disso, foi encontrado que DUSP2 apresenta correlação na expressão gênica e proteica com DUSP1, e que estas duas fofastase podem exercer funções redundantes e correlatas no contexto da resposta à gemcitabina em células de ADP. Em conclusão, nossos achados mostraram que DUSP2 atua na resposta à gemcitabina em células de ADP, inibindo a proliferação celular e aumentando a apoptose, por meio da modulação da fosforilação de proteínas quinases como ERK1/2, p38, p53 e GSK-3
- Imprenta:
- Publisher place: Ribeirão Preto
- Date published: 2021
- Data da defesa: 04.05.2021
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ABNT
VIEIRA, Gabriela Maciel. Fosfatases de dupla especificidade interferem na resposta de células de adenocarcinoma ductal pancreático ao tratamento com gemcitabina. 2021. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2021. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-04082021-130011/. Acesso em: 03 jul. 2024. -
APA
Vieira, G. M. (2021). Fosfatases de dupla especificidade interferem na resposta de células de adenocarcinoma ductal pancreático ao tratamento com gemcitabina (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-04082021-130011/ -
NLM
Vieira GM. Fosfatases de dupla especificidade interferem na resposta de células de adenocarcinoma ductal pancreático ao tratamento com gemcitabina [Internet]. 2021 ;[citado 2024 jul. 03 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-04082021-130011/ -
Vancouver
Vieira GM. Fosfatases de dupla especificidade interferem na resposta de células de adenocarcinoma ductal pancreático ao tratamento com gemcitabina [Internet]. 2021 ;[citado 2024 jul. 03 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-04082021-130011/ - Efeitos da inibição das quinases ROCK no potencial invasivo de linhagens celulares de sarcoma de Ewing
- Efeito da modulação das fosfatases DUSP1 and DUSP2 em condições de estresse em células de adenocarcinoma pancreático
- CRISPR screen identifies DUSP1 and DUSP2 as regulators of Gemcitabine response in pancreatic carcinoma cell lines
- Investigation of Dual-Specificity Phosphatases (DUSPs) as regulators of Gemcitabine response in Pancreatic Carcinoma Cell Lines
- The role of DUSP8 in PDAC progression and chemoresistance
- Impact of DUSP11 protein phosphatase activity on pancreatic ductal adenocarcinoma
- Effect of dual-specificity protein phosphatase DUSP11 modulation on gemcitabine sensitivity in pancreatic ductal adenocarcinoma cell lines
- Should we keep rocking? Portraits from targeting Rho kinases in cancer
- Prognostic value and functional role of ROCK2 in pediatric Ewing sarcoma
- ROCK1-predictedmicroRNAs dysregulation contributes to tumor progression in Ewing sarcoma
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