Geração de um modelo de células-tronco pluripotentes humanas para estudar os mecanismos moleculares de haploinsuficiência e dominância negativa da Síndrome de Marfan (2020)
- Authors:
- Autor USP: BORSOI, JULIANA SANTANA - IB
- Unidade: IB
- Sigla do Departamento: BIO
- DOI: 10.11606/T.41.2020.tde-15022021-164456
- Subjects: CÉLULAS-TRONCO; MUTAÇÃO GENÉTICA; SISTEMA CARDIOVASCULAR; OSSO E OSSOS; PROTEÍNAS; MIOCÁRDIO
- Keywords: 2. Síndrome de Marfan; 4. Edição gênica; 5. Cardiomiócito
- Language: Português
- Abstract: O gene FBN1 codifica a proteína de matriz extracelular (MEC) fibrilina-1, principal componente estrutural das microfibrilas que compõem as fibras elásticas. Mutações neste gene foram relacionadas à ocorrência da Síndrome de Marfan (SMF), uma condição genética de caráter autossômico dominante, em que os sistemas cardiovascular, ósseo e ocular são afetados. Apesar de mais de 3.000 variantes patogênicas em FBN1 já terem sido descritas, não existem ainda muitas correlações genótipo-fenótipo bem estabelecidas para a síndrome, e dois mecanismos moleculares foram propostos e validados para explicar sua ocorrência: a haploinsuficiência (HI - i.e. baixa produção de fibrilina-1 selvagem) e a dominância negativa (DN - i.e. secreção e incorporação de uma proteína aberrante à MEC comprometendo a função da proteína normal) de fibrilina-1. Diferenças fenotípicas entre pacientes portadores de variantes HI ou DN foram reportadas, mas devido a diferenças de background genético entre os indivíduos e possível contribuição de genes modificadores na variabilidade fenotípica da síndrome, ainda não está claro o mecanismo de patogênese de cada classe de mutações. Diante disso, no presente trabalho geramos um modelo isogênico de células-tronco pluripotentes induzidas (hiPSCs) portando alterações em FBN1 do tipo HI ou DN e avaliamos suas consequências fenotípicas em cardiomiócitos diferenciados (iCMs).Conseguimos demonstrar que as alterações classificadas como HI levam ao decaimento do mRNA mutante e à ausência de produção de proteína, enquanto a alteração DN acarreta a produção e secreção de uma forma mutante da fibrilina-1, corroborando nossas expectativas. Apesar de não termos observado diferenças entre iCMs selvagens e mutantes provavelmente devido à imaturidade destas células, as linhagens geradas no presente trabalho podem ser utilizadas para que as consequências fenotípicas das diferentes classes de mutações em FBN1 em múltiplos tipos celulares possam ser investigadas
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- Data da defesa: 23.11.2020
- Este periódico é de acesso aberto
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- Cor do Acesso Aberto: gold
- Licença: cc-by-nc-sa
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ABNT
BORSOI, Juliana Santana. Geração de um modelo de células-tronco pluripotentes humanas para estudar os mecanismos moleculares de haploinsuficiência e dominância negativa da Síndrome de Marfan. 2020. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2020. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-15022021-164456/. Acesso em: 27 dez. 2025. -
APA
Borsoi, J. S. (2020). Geração de um modelo de células-tronco pluripotentes humanas para estudar os mecanismos moleculares de haploinsuficiência e dominância negativa da Síndrome de Marfan (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-15022021-164456/ -
NLM
Borsoi JS. Geração de um modelo de células-tronco pluripotentes humanas para estudar os mecanismos moleculares de haploinsuficiência e dominância negativa da Síndrome de Marfan [Internet]. 2020 ;[citado 2025 dez. 27 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-15022021-164456/ -
Vancouver
Borsoi JS. Geração de um modelo de células-tronco pluripotentes humanas para estudar os mecanismos moleculares de haploinsuficiência e dominância negativa da Síndrome de Marfan [Internet]. 2020 ;[citado 2025 dez. 27 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-15022021-164456/ - Human induced pluripotent stem cells as a tool for disease modeling and drug screening for COVID-19
- Generation of genetically modified human induced pluripotent stem cell lines harboring haploin sufficient or dominant negative variants in the FBN1 gene
- Generation of two human induced pluripotent stem cell (hiPSC) lines derived from unrelated Marfan Syndrome patients
- Generation of 6 lines of human pluripotent stem cells from hypertensive patients and 3 lines of human pluripotent stem cell from normotensive patients
- ST8Sia2 polysialyltransferase protects against infection by Trypanosoma cruzi
Informações sobre o DOI: 10.11606/T.41.2020.tde-15022021-164456 (Fonte: oaDOI API)
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