Síntese, avaliação biológica e modelagem molecular de potenciais antitumorais análogos da sanguinarina planejados por simplificação molecular (2020)
- Authors:
- Autor USP: FERNANDES, THAIS BATISTA - FCF
- Unidade: FCF
- Sigla do Departamento: FBF
- Subjects: PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS; QUÍMICA FARMACÊUTICA; NEOPLASIAS; QUÍMICA ORGÂNICA
- Agências de fomento:
- Language: Português
- Abstract: A sanguinarina é um alcaloide capaz de inibir Bcl-xL, uma proteína antiapoptótica que se encontra superexpressa em linhagens tumorais e que está frequentemente relacionada à resistência destas frente a quimioterápicos antineoplásicos. No intuito de identificar potenciais agentes antitumorais, o objetivo deste trabalho foi sintetizar três séries de análogos da sanguinarina planejados por simplificação molecular e avaliar sua atividade biológica. Dez N-benzil-naftil-aminas (3a-e; 4a-e) e dez arilisoquinolinas (6a-e; 7a-e) foram sintetizadas em duas a três etapas reacionais, utilizando-se métodos de aminação redutiva e acoplamento de Suzuki. Insucesso na etapa de reação de Heck impossibilitou a síntese da terceira série, benzofenantridínica, apesar de testadas diversas condições reacionais. Avaliação da citotoxicidade em linhagens de glioblastoma U87MG revelou que a série N-benzilnaftil-amina apresenta melhor atividade quando comparada às aril-isoquinolinas, sendo para ambas, observada atividade superior à temozolamida, principal fármaco para o tratamento de glioblastoma. Estudos em linhagem não tumorigênica MRC-5 demonstraram que os análogos foram significativamente superiores à sanguinarina em relação à seletividade. Os compostos mais mais promissores, 4a e 6e, induziram morte celular por apoptose e causaram despolarização da membrana mitocondrial, indicando morte apoptótica pela via extrínseca. Ademais, 4a interrompeu o ciclo interrompeu o ciclo celular na fase ‘G IND. 2’/M, indicando que o mesmo seria um agente ciclo celular específico. Simulações de dinâmica molecular sugerem que os compostos interagem com a proteína ‘Bcl-x IND. L’ principalmente por interações hidrofóbicas, e que o composto 4a apresentaria afinidade com o alvo semelhante à sanguinarina, embora esta tenha apresentado atividade superior em células U87. Perspectivasincluem estudos das vias de indução de morte celular, além da expansão do painel de células. Conclui-se, portanto, que os análogos da sanguinarina representam um arcabouço a ser explorado pelos químicos medicinais no desenvolvimento de potenciais antineoplásicos.
- Imprenta:
- Data da defesa: 04.02.2020
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ABNT
FERNANDES, Thais Batista. Síntese, avaliação biológica e modelagem molecular de potenciais antitumorais análogos da sanguinarina planejados por simplificação molecular. 2020. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2020. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-04122020-171418/. Acesso em: 18 set. 2024. -
APA
Fernandes, T. B. (2020). Síntese, avaliação biológica e modelagem molecular de potenciais antitumorais análogos da sanguinarina planejados por simplificação molecular (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-04122020-171418/ -
NLM
Fernandes TB. Síntese, avaliação biológica e modelagem molecular de potenciais antitumorais análogos da sanguinarina planejados por simplificação molecular [Internet]. 2020 ;[citado 2024 set. 18 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-04122020-171418/ -
Vancouver
Fernandes TB. Síntese, avaliação biológica e modelagem molecular de potenciais antitumorais análogos da sanguinarina planejados por simplificação molecular [Internet]. 2020 ;[citado 2024 set. 18 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-04122020-171418/
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