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Tese

Repurposing of antimalarial drugs in the treatment of schistosomiasis based on the selective inhibition of the enzyme dihydroorotate dehydrogenase (2019)

  • Authors:
  • Autor USP: CALIL, FELIPE ANTUNES - FCFRP
  • Unidade: FCFRP
  • Sigla do Departamento: 602
  • Subjects: DOENÇAS NEGLIGENCIADAS; ESQUISTOSSOMOSE; MALÁRIA; REPOSICIONAMENTO DE FÁRMACOS
  • Keywords: Dihydroorotate dehydrogenase; Diidroorotato desidrogenase; Drug repositioning; Malaria; Neglected tropical diseases; Schistosomiasis
  • Agências de fomento:
  • Language: Português
  • Abstract: Reposicionamento de fármacos, a aplicação de um tratamento existente a uma nova doença, promete um rápido impacto clínico a um custo menor do que o desenvolvimento de novos fármacos. Essa estratégia é de particular interesse para o desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento de doenças negligenciadas, devido à escassez de investimento e ao elevado número de indivíduos afetados. A esquistossomose é uma doença crônica debilitante causada por trematódeos do gênero Schistosoma que afeta mais de 200 milhões de pessoas no mundo. Apesar de ser um grave problema de saúde, o único medicamento disponível, Praziquantel, está se tornando um grave problema devido à resistência parasitária. Neste contexto, este trabalho teve como objetivo avaliar compostos sintéticos que apresentam atividade antimalárica para potencial descoberta de novas drogas contra a esquistossomose. Os compostos foram selecionados com base em sua capacidade de inibir a enzima diidroorotato desidrogenase (DHODH). A enzima DHODH participa da síntese de novo dos nucleotídeos de pirimidina e é um alvo terapêutico validado para muitas doenças. Nossos estudos identificaram vários compostos como potentes inibidores da diidroorotato desidrogenase (SmDHODH) do S. mansoni. Um total de 34 compostos foram identificados como inibidores e estudos mecanísticos permitiram agrupá-los em três classes: inibidores competitivos, não competitivos e misto. Os estudos inibitórios, juntamente com ensaios de estabilidade térmica,sugerem que não apenas a distribuição química e estérica do sítio de ligação é importante, mas a dinâmica do domínio N-terminal desempenha um papel importante na interação do ligante. O índice de seletividade (SI) foi estimado pela avaliação dos melhores acertos contra a enzima homóloga humana (HsDHODH). Os resultados identificaram o composto 17 (2-hidroxi-3-isopentilnaftaleno-1,4-diona) como o melhor composto para a inibição seletiva de SmDHODH (IC50 = 23 ± 4 nM, SI 30,83). Estudos in vitro utilizando vermes adultos de S. mansoni foram usados para identificar o impacto de compostos selecionados na morfologia e atividade esquistossomicida. Os resultados mostram uma atividade potente contra os parasitas, especialmente para o composto atovaquona, um antimalárico. O Plasmodium falciparum DHODH (PfDHODH), um alvo validado contra a malária, também foi foco do presente trabalho. Desenvolvemos um pipeline para avaliar a potência, seletividade e mecanismo de inibição. Em nosso trabalho, diferentes classes de compostos foram testadas e os ligantes identificados tiveram seu mecanismo de inibição determinado. A cristalização de PfDHODH?loop (onde o loop flexível de Gly285 até Lys294 foi removido) foi alcançada com sucesso e fornecerá a base estrutural para entender a potência e seletividade de ligantes. Nossos resultados apoiam nossa proposta original de reaproveitar compostos e/ou seus análogos, originalmente desenvolvidos contra o PfDHODH, para buscar estratégias alternativas para otratamento da esquistossomose
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 08.02.2019
    • Acesso à fonte
    How to cite
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    • ABNT

      CALIL, Felipe Antunes. Repurposing of antimalarial drugs in the treatment of schistosomiasis based on the selective inhibition of the enzyme dihydroorotate dehydrogenase. 2019. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2019. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60136/tde-27052019-111743/. Acesso em: 16 out. 2024.

    • APA

      Calil, F. A. (2019). Repurposing of antimalarial drugs in the treatment of schistosomiasis based on the selective inhibition of the enzyme dihydroorotate dehydrogenase (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60136/tde-27052019-111743/

    • NLM

      Calil FA. Repurposing of antimalarial drugs in the treatment of schistosomiasis based on the selective inhibition of the enzyme dihydroorotate dehydrogenase [Internet]. 2019 ;[citado 2024 out. 16 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60136/tde-27052019-111743/

    • Vancouver

      Calil FA. Repurposing of antimalarial drugs in the treatment of schistosomiasis based on the selective inhibition of the enzyme dihydroorotate dehydrogenase [Internet]. 2019 ;[citado 2024 out. 16 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60136/tde-27052019-111743/

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