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Tese

Caracterização do genoma e da resposta imune no microambiente tumoral de neoplasias PTEN-deficientes (2019)

  • Authors:
  • Autor USP: VIDOTTO, THIAGO - FMRP
  • Unidade: FMRP
  • Sigla do Departamento: RGE
  • Subjects: GENÉTICA; GENOMAS; NEOPLASIAS; BIOINFORMÁTICA
  • Keywords: Resposta imune; PTEN; PanCancer; Instabilidade genômica; Aneuploidia; Immune response; Genomic instability; Aneuploidy; Bioinformatics
  • Agências de fomento:
  • Language: Inglês
  • Abstract: Alterações no genoma de células tumorais são eventos comuns durante a carcinogênese. Tais aberrações genômicas - como mutações e variações estruturais - são diretamente relacionadas a detecção e morte de células neoplásicas pelo sistema imune. Além da contribuição da perda de função de genes supressores tumorais (GSTs) no desenvolvimento neoplásico, GSTs também influenciam a resposta imune no câncer. Por exemplo, o GST PTEN afeta diretamente a via interferon através da desfosforilação do fator regulador de interferon 3 (IRF3). No entanto, se mantém inconclusivo se a inativação de PTEN diretamente influencia a resposta imune através de IRES ou por provocar altos níveis de instabilidade genômica. Para responder essa questão, conduzimos uma análise PanCancer de 33 tipos tumorais da coorte The Cancer Genome Atlas para identificar se existem associações entre a inativação do gene PTEN e alterações genômicas específicas que podem suprimir ou ativar a resposta imune antitumoral. O status de inativação de PTEN foi determinado a partir de dados de variação no número de cópias e presença de mutações de ponto. Nesse estudo, investigamos o efeito da inativação de PTEN nas alterações genômicas de tumores e na abundância de 22 células do sistema imune derivadas do algoritmo CIBERSORT. Observamos que a inativação de PTEN foi significantemente associada com níveis elevados de aneuploidia, mutações, e heterogeneidade intratumoral. Além disso, nossos achados mostraram que a inativação de PTEN é altamente específica para cada tipo tumoral. Da mesma maneira, observamos que pacientes com tumores PTEN-inativos podem apresentar variações na resposta a imunoterapia. Tal observação deriva da correlação significativa entre a inativação de PTEN e a expressão dos alvos terapêuticas proteína programada I da morte celular (PD1), seu ligante (PDL1),e indoleamina 2,3 dioxigenase (IDOI). Na análise PanCancer, a inativação de PTEN também foi significativamente associada à composição de células do sistema houve no microambiente tumoral, incluindo células T regulatórias (Treg) e células CD8+. A partir desses achados, conduzimos uma análise aprofundada de tumores de próstata primários e metastáticos com a perda de PTEN. Através de uma análise in silico, nós observamos que tumores primários e metastáticos apresentam maiores densidades de Treg quando há perda da proteína PTEN. Nós também observamos que, dependendo do local de metástase prostática, a defciência de PTEN é associada a um perfil de células imunes supressivas no microambiente tumoral. A partir da análise de uma coorte brasileira composta por 94 tumores primários de próstata, observamos que a perda de PTEN se associa a uma maior densidade de Tregs e uma maior expressão da proteína imunossupressora IDO1. Além disso, tumores PTEN-deficientes com altas densidades de Tregs apresentaram o pior prognóstico entre pacientes. Coletivamente nós demonstramos que a inativação de PTEN é associada a um estado imunossuprimido no microambiente tumoral. Ademais, a perda de PTEN possivelmente se associa a resposta imune antitumoral através da combinação de duas diferentes vias – uma dependente de IRF3 e outra relacionada ao efeito no genoma de células cancerosas. Ensaios funcionais são necessários para validar os achados desse estudo; porém, sugerimos que a avaliação do status de inativação de PTEN pode ter alto potencial para discernir pacientes que responderão à imunoterapia
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 22.03.2019
    • Acesso à fonte
    How to cite
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    • ABNT

      VIDOTTO, Thiago. Caracterização do genoma e da resposta imune no microambiente tumoral de neoplasias PTEN-deficientes. 2019. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2019. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-29072019-142549/. Acesso em: 18 set. 2024.

    • APA

      Vidotto, T. (2019). Caracterização do genoma e da resposta imune no microambiente tumoral de neoplasias PTEN-deficientes (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-29072019-142549/

    • NLM

      Vidotto T. Caracterização do genoma e da resposta imune no microambiente tumoral de neoplasias PTEN-deficientes [Internet]. 2019 ;[citado 2024 set. 18 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-29072019-142549/

    • Vancouver

      Vidotto T. Caracterização do genoma e da resposta imune no microambiente tumoral de neoplasias PTEN-deficientes [Internet]. 2019 ;[citado 2024 set. 18 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-29072019-142549/

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