Synthesis of novel anthracycline derivatives containing azido glycosides (2018)
- Authors:
- Autor USP: TEIXEIRA, MARISTELA BRAGA MARTINS - FCFRP
- Unidade: FCFRP
- Sigla do Departamento: 602
- Subjects: CITOTOXICIDADE IMUNOLÓGICA; CARDIOLOGIA; TOXICOLOGIA
- Keywords: Anthracycline; Antraciclina; Azido glicosídeo; Azido glycoside; Cardiotoxicidade; Cardiotoxicity; Citotoxicidade; Cytotoxicity; Glicodiversificação; Glycodiversification
- Agências de fomento:
- Language: Inglês
- Abstract: Antraciclinas estão entre os mais eficazes quimioterápicos contra o cancer. São fármacos glycosídicos compostos pelo carboidrato daunosamina ligado a uma aglicona hidróxi antraquinona, e atuam por intercalação ao DNA, geração de estresse oxidative e envenenamento de topoisomerase II. Apesar de sua utilidade terapêutica, multirresistência e cardiotoxicidade grave são importantes limitações decorrentes do tratamento com antraciclinas, estimulando a descoberta de novos análogos, por exemplo através de glicodiversificação. Este trabalho objetivou explorar azido glicosídeos, a serem combinados com agliconas de antraciclinas para gerar novos glicosídeos. Em uma estratégia semi-sintética, daunorrubicinona e doxorrubicinona protegida foram glicosiladas com doadores 2-azido glucosídicos e -galactosídicos, além de glicais. Uma varredura de metodologias de glicosilação envolveu cloretos, imidatos e tioglicosídeos, sendo os promotores com melhores rendimentos HgO/HgBr2 (4-52%) e TMSOTf (38-41%); para glucais e galactais, catalisadores de Au(I) and Cu(I) forneceram moderados rendimentos (15-46%), mas o sistema mais eficiente foi o organocatalisador de tiouréia e ácido fosfórico (18-95%). A clivagem dos grupos de proteção foi desafiadora, dificultando e atrasando a obtenção dos glicosídeos livres. Mediante desproteção, os glicosídeos obtidos incluíram glucosídeo 49 (13%), 2-azido glucosídeo 51 (34%), 2-desóxi glucosideo 58 (11%) e 2-desóxi galactosideo 61 (85%), todos com o esqueleto de daunorrubicina. Em ensaios de proliferação celular, os glicosideos 61α e 61β foram testados em linhagens de células tumorais humanas HeLa, MDA-MB-231 e MCF-7 e um modelo de células sadias (HDF), com IC50 na faixa de 27.1 a 74.6 µM para o anômero α, e superior a 250 µM para o anômero β. Estudos preliminares com cardiomiócitos humanos derivados de células-tronco induzidasforam inconclusivos para estabelecer um modelo experimental de toxicidade cardíaca
- Imprenta:
- Publisher place: Ribeirão Preto
- Date published: 2018
- Data da defesa: 21.09.2018
-
ABNT
TEIXEIRA, Maristela Braga Martins. Synthesis of novel anthracycline derivatives containing azido glycosides. 2018. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2018. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60138/tde-23052019-101214/. Acesso em: 22 jan. 2026. -
APA
Teixeira, M. B. M. (2018). Synthesis of novel anthracycline derivatives containing azido glycosides (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60138/tde-23052019-101214/ -
NLM
Teixeira MBM. Synthesis of novel anthracycline derivatives containing azido glycosides [Internet]. 2018 ;[citado 2026 jan. 22 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60138/tde-23052019-101214/ -
Vancouver
Teixeira MBM. Synthesis of novel anthracycline derivatives containing azido glycosides [Internet]. 2018 ;[citado 2026 jan. 22 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60138/tde-23052019-101214/
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