Investigação do mecanismo de ação da HJURP (Holliday Junction Recognizing Protein) no reparo de DNA em células de gliobastoma (2018)
- Authors:
- Autor USP: SERAFIM, RODOLFO BORTOLOZO - FMRP
- Unidade: FMRP
- Sigla do Departamento: RBP
- Subjects: BIOLOGIA CELULAR; BIOLOGIA MOLECULAR; DNA; CROMATINA
- Agências de fomento:
- Language: Português
- Abstract: Os astrocitomas compreendem os tumores cerebrais primários mais comuns em adultos. Dentre eles, o glioblastoma (GBM) e o tipo mais frequente e agressivo, sendo que a maioria dos pacientes apresenta sobrevida de apenas um ano aproximadamente. Estudos recentes têm revelado que a caracterização molecular é fundamental para a obtenção de diagnósticos mais precisos e o desenvolvimento de terapias mais eficazes. Observamos em estudos prévios que a HJURP (HollidayJunction Recognizing Protein) está altamente superexpressa nos GBMs e mostra forte correlação com prognóstico. HJURP foi originalmente associada ao reparo de quebras de dupla fita de DNA (DSBs - double strand breaks). Kato e colegas (2007) relataram aumento de expressão de HJURP após o estresse genotóxico e a sua interação com proteínas do complexo MRN, atuante no reconhecimento de lesões no DNA. No entanto, desde então não há relatos adicionais que corroborem esta função. HJURP atua também como chaperona da variante centromérica da historia H 3 (CENP-A), realizando o carregamento desta proteína na cromatina. Esta atividade está muito bem estabelecida e bastante caracterizada com relação aos domínios proteicos envolvidos e a regulação no ciclo celular. Desse modo, neste projeto investigamos a atuação da HJURP no processo de reparo e sua relação com a capacidade proliferativa e a resistência de células de GBM à radiação ionizante. Nossos resultados revelaram o recrutamento da HJURP para sítios de DSBs induzidos através de irradiação desde os momentos iniciais da resposta celular à lesão, com permanência no local lesionado por cerca de 50 minutos, confirmando sua participação no processo reparo de DNA. Vimos ainda que este recrutamento e dependente de PARP e necessário para ativação de ATM e fosforilação de H2AX, respostas importantes na sinalização da existência de dano. Verificamostambém que HJURP e requerida para a atividade de reparo através da via de recombinação homóloga, e que o recrutamento de CtlP e RAD51 para regiões de cromatina lesionada são dependentes de HJURP. Estes defeitos estão associados a uma redução global na competência de reparo de DSBs, uma vez que após o silenciamento de HJURP detectamos maior quantidade de quebras após exposição das células à radiação. Através de experimentos de imunoprecipitação de cromatina, demonstramos que HJURP promove descompactação da mesma através da redução dos niveis de historia H3 trimelida na lisina 9 (H3K9me3), o que restringe o ancoramento da proteína de heterocromatina (HP1) e promove um estado de cromatina mais frouxo, favorável a execução do reparo. Finalmente, observamos que o aumento nos níveis de expressão de HJURP confere competência proliferativa e resistência à radiação ionizante para uma linhagem de GBM. Além disso, altos níveis de HJURP foram associados à maior capacidade proliferativa e a pior resposta à radiação em casos de pacientes com glioma disponíveis em bancos públicos. Conjuntamente, estes resultados evidenciam que HJURP atua no reparo de DNA através da promoção de um estado mais frouxo de cromatina que favorece a ativação de ATM e o recrutamento de proteínas de reparo, assim facilitando a execução do processo e promovendo competência proliferativa e elevada resistência à radiação para as células de GBM
- Imprenta:
- Publisher place: Ribeirão Preto
- Date published: 2018
- Data da defesa: 26.07.2018
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ABNT
SERAFIM, Rodolfo Bortolozo. Investigação do mecanismo de ação da HJURP (Holliday Junction Recognizing Protein) no reparo de DNA em células de gliobastoma. 2018. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2018. . Acesso em: 28 set. 2024. -
APA
Serafim, R. B. (2018). Investigação do mecanismo de ação da HJURP (Holliday Junction Recognizing Protein) no reparo de DNA em células de gliobastoma (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. -
NLM
Serafim RB. Investigação do mecanismo de ação da HJURP (Holliday Junction Recognizing Protein) no reparo de DNA em células de gliobastoma. 2018 ;[citado 2024 set. 28 ] -
Vancouver
Serafim RB. Investigação do mecanismo de ação da HJURP (Holliday Junction Recognizing Protein) no reparo de DNA em células de gliobastoma. 2018 ;[citado 2024 set. 28 ] - Assessment of the hypoglycemic effect of Bixin in alloxan-induced diabetic rats: in vivo and in silico studies
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