Investigação dos mecanismos moleculares da patogênese da psoríase: participação da enzima glicolítica Piruvato Quinase M2 (PKM2) (2018)
- Authors:
- Autor USP: VERAS, FLÁVIO PROTASIO - FMRP
- Unidade: FMRP
- Sigla do Departamento: RFA
- Subjects: INFLAMAÇÃO; PSORÍASE; ENZIMAS GLICOLÍTICAS
- Keywords: IL-17; Inflamação; Inflammation; Keratinocytes; Piruvato Quinase M2; PKM2; Psoríase; Psoriasis; Pyruvate Kinase M2; Queratinócitos
- Language: Português
- Abstract: A psoríase é uma doença inflamatória crônica com uma elevada incidência, que afeta a pele. A patogênese da psoríase caracteriza-se pela participação de inúmeras células, incluindo os queratinócitos que são as principais células efetoras da citocina IL-17, críticas para a doença, que produzidas pelas células T. Evidências crescentes sugerem o importante papel da piruvato quinase M2 (PKM2) na regulação da resposta inflamatória, mas o mecanismo subjacente permanece obscuro. Nesse sentido, no presente estudo investigamos o papel da PKM2 no desenvolvimento da psoríase. Observamos o aumento de PKM2 em biópsia humana, em modelo de psoríase induzida por imiquimode e em modelos espontâneos K14-IL-17Aind e DC-IL-17Aind. Em adição, esse aumento observado na enzima foi predominante nos queratinócitos e isso foi associado a marcadores de ativação de queratinócitos. Utilizando o inibidor de PKM2, Shikonin (SKN), como abordagem farmacológica, observamos que o tratamento com esse composto foi capaz de reverter a psoríase experimental e a reduzir marcadores associados a doença como: K17, LCN2, TNF-?, KC, S100A8, S100A9, IL-6 e IL-17A. Associado a isso, observamos a redução na frequência de células T (?? e ??) produtoras de IL-17 e do número de neutrófilos na pele em modelo de imiquimode após inibição da PKM2. O SKN, também, reduziu o número de neutrófilos no modelo DC-IL-17Aind. Em nosso próximo passo, observamos que queratinócitos HACAT estimulados com IL-17A apresentou um aumento daexpressão de PKM2 e que a sua inibição foi associada a redução da ativação de queratinócitos e de mediadores inflamatórios como a IL-8. Além disso, a deleção da PKM2, utilizando a tecnologia CRISPR/Cas9, reduziu a expressão do receptor de IL-17. Por fim, o desenvolvimento da psoríase por imiquimode foi atenuada em animais deficientes para PKM2 em queratinócitos (K14-PKM2fl/+), no qual foi observado a redução de neutrófilos na pele e, além disso, evidenciamos a redução da expressão de IL-17A nesses animais. O conjunto de resultados apresentados nesse trabalho demonstram que a PKM2 apresenta um papel crítico no desenvolvimento da psoríase e que a ativação do receptor de IL-17 promove um aumento da PKM2 em queratinócitos e esta contribui para ativação de mediadores que é responsável diretamente para o desenvolvimento da psoríase. Esses resultados, ainda, sugerem a PKM2 como um biomarcador para diagnóstico da psoríase e consequentemente, um potencial alvo terapêutico para tratamento dessa doença e outras doenças inflamatórias
- Imprenta:
- Publisher place: Ribeirão Preto
- Date published: 2018
- Data da defesa: 12.06.2018
-
ABNT
VERAS, Flávio Protasio. Investigação dos mecanismos moleculares da patogênese da psoríase: participação da enzima glicolítica Piruvato Quinase M2 (PKM2). 2018. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2018. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-10102018-101925/. Acesso em: 01 out. 2024. -
APA
Veras, F. P. (2018). Investigação dos mecanismos moleculares da patogênese da psoríase: participação da enzima glicolítica Piruvato Quinase M2 (PKM2) (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-10102018-101925/ -
NLM
Veras FP. Investigação dos mecanismos moleculares da patogênese da psoríase: participação da enzima glicolítica Piruvato Quinase M2 (PKM2) [Internet]. 2018 ;[citado 2024 out. 01 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-10102018-101925/ -
Vancouver
Veras FP. Investigação dos mecanismos moleculares da patogênese da psoríase: participação da enzima glicolítica Piruvato Quinase M2 (PKM2) [Internet]. 2018 ;[citado 2024 out. 01 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-10102018-101925/ - Estudo dos mecanismos antiinflamatórios da frutose 1,6-difosfato na artrite experimental: papel do receptor de adenosina A2A e das ectonucleotidases CD39 e CD73
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