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Controle da imunossupressão como estratégia para potencializar os efeitos de uma vacina de DNA contra tumores induzidos pelo HPV-16 (2016)

  • Authors:
  • USP affiliated authors: SILVA, JAMILE RAMOS DA - ICB
  • Unidades: ICB
  • Sigla do Departamento: BMM
  • Subjects: IMUNOSSUPRESSÃO; VACINAS VIRAIS; CÉLULAS CULTIVADAS DE TUMOR; NUCLEOSÍDEOS; PLASMÍDEOS
  • Keywords: Cancer; Câncer; Gemcitabine; Gencitabina; Therapeutic vaccine; Vacina terapêutica
  • Language: Português
  • Abstract: O câncer cervical representa a terceira causa de morte por câncer em mulheres e está associado a infecções persistentes pelo Vírus do Papiloma Humano (HPV) em mais de 99% dos casos. Evidências sólidas mostram que a expansão de Células Mielóides Supressoras (MDSC) e fatores solúveis como a interleucina IL-10 são importantes mediadores da evasão tumoral à resposta imunológica contra tumores, que limita a eficácia de imunoterapias. Dada a importância epidemiológica dos tumores induzidos por HPV e a necessidade eminente do desenvolvimento de imunoterapias ativas contra essas lesões, desenvolvemos durante os últimos 12 anos, uma estratégia vacinal terapêutica baseada em DNA. Esta vacina codifica a proteína E7 do HPV-16 fusionada à glicoproteína D (gD) do Vírus Herpes Simplex do tipo 1 (HSV-1), denominada pgDE7h. O presente trabalho propôs a investigação de estratégias que restringem a imunossupressão, baseadas em um plasmídeo que codifica o receptor solúvel da citocina IL-10 (pIL10R) e da quimioterapia com gencitabina, na potencialização da vacina pgDE7h para controlar o crescimento de tumores que expressam as proteínas E6 e E7 do HPV-16 em modelo murino (células TC-1). Foi possível observar um atraso no crescimento do tumoral a partir da combinação da vacina com o pIL-10R. Adicionalmente, a utilização da eletroporação como método de entrega dos plasmídeos aumentou a proteção terapêutica para 90% e 60% quando os animais foram imunizados 5 ou 14 dias após o desafio,respectivamente. A combinação dos plasmídeos foi ainda capaz de elevar o número de linfócitos T CD8+ E7-específicos ativados, encontrados sistemicamente e no sítio tumoral. No consócio da imunização com a pgDE7h à gencitabina, foi possível observar um efeito sinérgico dessa associação, que aumentou a proteção antitumoral de 20% para 100% de animais livres de tumor, concomitante ao controle da expansão de populações imunossupressoras no baço. Além disso, a quimioimunoterapia administrada até 14 dias após o desafio com as células tumorais mostrou-se protetora em modelo de recidivas, simuladas por meio de transplantes subsequentes de células tumorais. Na busca de um protocolo vacinal com maior viabilidade clínica, combinamos a coadministração dos plasmídeos pgDE7h e pIL- 10R com o tratamento com gencitabina. Esta combinação terapêutica mostrou-se mais eficiente, onde se observou um aumento robusto da ativação de linfócitos T CD8+ E7-espefíficos, com regressão completa de tumores pré-estabelecidos. Em suma, esses resultados evidenciam que a associação de abordagens terapêuticas pode superar barreiras imunológicas presentes no ambiente tumoral e aumentar as chances de sucesso clínico do tratamento proposto
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 15.09.2016
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    • ABNT

      SILVA, Jamile Ramos da; FERREIRA, Luis Carlos de Souza. Controle da imunossupressão como estratégia para potencializar os efeitos de uma vacina de DNA contra tumores induzidos pelo HPV-16. 2016.Universidade de São Paulo, São Paulo, 2016. Disponível em: < http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42132/tde-18092018-110513/ >.
    • APA

      Silva, J. R. da, & Ferreira, L. C. de S. (2016). Controle da imunossupressão como estratégia para potencializar os efeitos de uma vacina de DNA contra tumores induzidos pelo HPV-16. Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42132/tde-18092018-110513/
    • NLM

      Silva JR da, Ferreira LC de S. Controle da imunossupressão como estratégia para potencializar os efeitos de uma vacina de DNA contra tumores induzidos pelo HPV-16 [Internet]. 2016 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42132/tde-18092018-110513/
    • Vancouver

      Silva JR da, Ferreira LC de S. Controle da imunossupressão como estratégia para potencializar os efeitos de uma vacina de DNA contra tumores induzidos pelo HPV-16 [Internet]. 2016 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42132/tde-18092018-110513/


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