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Identificação de fatores epigenéticos associados às complicações crônicas em portadores de diabetes mellitus tipo1 (2018)

  • Authors:
  • Autor USP: BEZERRA, DANIELE PEREIRA DOS SANTOS - FM
  • Unidade: FM
  • Sigla do Departamento: MCM
  • Subjects: DIABETES MELLITUS NÃO INSULINO-DEPENDENTE; DIABETES MELLITUS; NEFROPATIAS; RETINA; EPIGÊNESE GENÉTICA; POLIMORFISMO; CITOPATOLOGIA; MICRORNAS; NÚCLEO CELULAR
  • Keywords: Diabetes mellitus type 1; Diabetic nephropathies; Diabetic neuropathies; Diabetic retinopathy; DNA (cytosine-5-)-methyltransferase; Epigenetic repression; Polymorphism single nucleotide
  • Language: Português
  • Abstract: INTRODUÇÃO: Fatores associados à etiopatogenia das complicações diabéticas, incluindo hiperglicemia e estresse oxidativo, podem causar alterações epigenéticas que modificam a expressão de genes em células-alvo, sem alterar sua sequência de DNA. São considerados mecanismos epigenéticos: (1) as modificações pós-traducionais das histonas; (2) a metilação do DNA e (3) a ação dos micro-RNAs (miRNAs); todos já foram reconhecidos na patogênese da "memória metabólica", situação na qual a hiperglicemia continua a exercer efeitos deletérios prolongados mesmo depois de ser normalizada. A sirtuína-1 é uma enzima que causa modificações pós-traducionais das histonas por sua atividade de histona desacetilase, silenciando a transcrição gênica. O silenciamento gênico também pode ocorrer pela ação da DNA metiltransferase 1 (DNMT1), enzima que adiciona um grupamento metil (CH3) na posição 5 de resíduos de citosina localizadas em ilhas CpG presentes nas regiões promotoras dos genes. Os miRNAs constituem uma classe de pequenos RNAs não codificadores com cerca de 19 a 25 nucleotídeos que controlam a expressão gênica por meio da repressão da tradução ou da degradação do RNA mensageiro-alvo. As hipóteses do presente estudo são (1) que exista um perfil sérico de miRNAs associado à presença ou ausência de complicações crônicas e (2) que existam variantes em genes relacionados à desacetilação das histonas e à metilação de citosinas que poderiam predispor ao aparecimento das complicações diabéticas, o que se constituiria na"genética da epigenética". OBJETIVOS: (1) caracterizar e comparar o perfil de miRNAs sérico de pacientes com diabetes mellitus tipo 1 (DM1) sem nenhuma complicação microvascular versus aqueles com três complicações microvasculares: retinopatia diabética (RD), doença renal diabética (DRD) e neuropatia diabética, para identificar vias epigeneticamente moduladas nesses dois grupos de pacientes e (2) avaliar a frequência de polimorfismos de um único nucleotídeo nos genes que codificam as enzimas DNMT1 e sirtuína-1 e suas associações com cada uma das complicações microvasculares em pacientes com DM1. MÉTODOS: O perfil sérico de 381 miRNAs foi avaliado com o uso do estojo comercial Taqman® Human MicroRNA Array A em 10 pacientes bem caracterizados clínica e laboratorialmente divididos em dois grupos: Pacientes com DM1 sem complicações [sem DRD (Clearance de creatinina > 90 ml/min/1,73 m2 e excreção urinária de albumina < 20 mg/g de creatinina), sem polineuropatia sensitivo-motora distal (ausência de sintomas sugestivos de neuropatia, sensibilidade térmica e dolorosa e reflexo aquileu normais), sem neuropatia autonômica cardiovascular (NAC) e sem RD] e Pacientes com DM1 com complicações [DRD (Clearance de creatinina < 60 ml/min/1,73 m2 e excreção urinária de albumina > 200 mg/g de creatinina), com polineuropatia sensitiva-motora distal, com NAC instalada e RD moderada ou grave]. Os cinco miRNAs mais diferencialmente expressos foram validados em uma casuística bem caracterizada de 20 pacientes com DM1sem nenhuma complicação e 27 com todas as complicações microvasculares, com o emprego do estojo comercial TaqMan(TM) Advanced miRNA cDNA Synthesis. A avaliação da frequência de polimorfismos de um único nucleotídeo nos genes que codificam as enzimas DNMT1 (rs8112895, rs7254567, rs11085721, rs17291414, rs10854076) e sirtuína-1 (rs10997870; rs12766485) foi realizada após a genotipagem por reação em cadeia da polimerase em tempo real, em uma casuística composta por 466 pacientes com DM1. RESULTADOS: Do total de 377 miRNAs-alvo avaliados no soro dos pacientes com DM1, um total de 21 miRNAs estava superexpresso no grupo com complicações. Dos 5 miRNAs para os quais foi realizada a validação na casuística de 47 pacientes com DM1, dois foram confirmados como superexpressos na população com complicações (hsa-miR-518d-3p e hsa-miR-618). O polimorfismo rs11085721 no gene que codifica a DNMT1 associou-se à presença de NAC no sexo feminino, sendo o alelo raro C considerado de risco e conferindo um odds ratio (intervalo de confiança de 95%) de 2,44 (1,26-5,28). Nenhum polimorfismo da sirtuína-1 associou-se às complicações microvasculares avaliadas. CONCLUSÃO: o perfil de miRNAs séricos difere entre pacientes com DM1 com e sem complicações. O achado de uma variante em um gene que codifica a enzima de uma via epigenética conferir suscetibilidade a uma complicação crônica sugere que também exista a "genética da epigenética" modulando o desenvolvimento das complicações
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 26.04.2018
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    • ABNT

      BEZERRA, Daniele Pereira dos Santos; GIANNELLA, Maria Lucia Cardillo Correa. Identificação de fatores epigenéticos associados às complicações crônicas em portadores de diabetes mellitus tipo1. 2018.Universidade de São Paulo, São Paulo, 2018. Disponível em: < http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-02082018-111817/ >.
    • APA

      Bezerra, D. P. dos S., & Giannella, M. L. C. C. (2018). Identificação de fatores epigenéticos associados às complicações crônicas em portadores de diabetes mellitus tipo1. Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-02082018-111817/
    • NLM

      Bezerra DP dos S, Giannella MLCC. Identificação de fatores epigenéticos associados às complicações crônicas em portadores de diabetes mellitus tipo1 [Internet]. 2018 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-02082018-111817/
    • Vancouver

      Bezerra DP dos S, Giannella MLCC. Identificação de fatores epigenéticos associados às complicações crônicas em portadores de diabetes mellitus tipo1 [Internet]. 2018 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-02082018-111817/


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