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A menor expressão do RNA mensageiro do receptor 1 de produtos finais de glicação avançada (AGER1) em células linfomononucleares de sangue periférico está associada à doença renal em portadores de diabetes mellitus tipo 1 (2015)

  • Authors:
  • USP affiliated authors: SANTOS, DANIELE PEREIRA DOS - FM
  • Unidades: FM
  • Sigla do Departamento: MCM
  • Subjects: DIABETES MELLITUS (COMPLICAÇÕES); NEFROPATIAS; RETINA (FISIOPATOLOGIA); EXPRESSÃO GÊNICA; ANTIOXIDANTES; ESTRESSE OXIDATIVO
  • Keywords: Antioxidants; Diabetes mellitus tipo 1; Diabetes mellitus type 1; Diabetic nephropathies; Diabetic neuropathies; Diabetic retinopathy; Gene expression; Glycosylation end products advanced; Nefropatias diabéticas; Oxidative stress; Produtos finais de glicosilação; Retinopatia diabética
  • Language: Português
  • Abstract: O papel da hiperglicemia na patogênese das complicações crônicas do diabetes mellitus tipo 1 (DM1) está bem estabelecido; um dos mecanismos propostos para explicar seus efeitos deletérios é o aumento da formação dos produtos finais de glicação avançada (AGEs). Os AGEs alteram irreversivelmente a estrutura de macromoléculas, comprometendo sua função biológica. Além disso, a interação com receptores para AGE (RAGEs) favorece vias de transdução de sinal que culminam na geração de espécies reativas de oxigênio (EROs). Um segundo tipo de receptor de AGEs, o AGER1 contrapõe-se à toxicidade dos AGEs, graças ao estímulo à atividade antioxidante e à redução do estresse inflamatório. Uma enzima de potencial interesse é a sirtuína 1, uma desacetilase que desempenha importante papel na resposta ao estresse e a compostos tóxicos e que parece ter sua atividade diminuída no DM, sendo negativamente modulada pelos AGEs. O sistema tiorredoxina (TXN) é um dos principais sistemas antioxidantes endógenos; a TXN é capaz de interagir com várias proteínas, tal como a TXN interacting protein (TXNIP), implicada na patogênese do DM e de suas complicações. Há poucos estudos na literatura abordando a expressão de receptores de AGEs e sua associação com complicações crônicas microvasculares no DM1. Os objetivos deste trabalho foram avaliar a expressão do mRNA dos genes que codificam o RAGE (AGER), o AGER1 (DDOST), a sirtuína 1 (SIRT1) e a TXNIP (TXNIP) pela técnica de reação em cadeia da polimerase após transcrição reversa em tempo real (RT-qPCR)em células linfomononucleares de sangue periférico de portadores de DM1 com diferentes graus de comprometimento microvascular (retinopatia diabética [RD], neuropatia autonômica cardiovascular [NAC] e nefropatia diabética [ND]). Os resultados dos genes-alvo foram normalizados pela média da expressão de dois genes controles endógenos (beta 2 microglobulina e beta actina). A expressão dos genes-alvo também foi quantificada em uma população de indivíduos controles não diabéticos (n=26, 80% do sexo feminino, idade mediana de 30 anos). Um total de 150 portadores de DM1 foi classificado em dois grupos distintos: Grupo A: pacientes sem complicações crônicas microvasculares e/ou com RD não proliferativa leve (n=68; 61,7% do sexo feminino; idade de 33 anos; idade ao diagnóstico de 12 anos; duração do DM1 de 19 anos; HbA1c de 8,1%; dados expressos em mediana) e Grupo B: pacientes com pelo menos uma das complicações microvasculares (RD não proliferativa moderada/ grave ou RD proliferativa e/ou NAC e/ou ND; n=82; 66% do sexo feminino; idade de 33 anos; idade ao diagnóstico de 11 anos; duração do DM1 de 21 anos; HbA1c de 8,2%). Fumantes não foram incluídos no estudo. As diferenças entre os grupos foram analisadas por Teste de Mann-Whitney e as correlações entre as variáveis contínuas foram avaliadas pelo teste de Spearman. Comparando-se o grupo de portadores de DM1 com o grupo controle, observou-se uma diminuição na expressão de DDOST (p=0,01) e um aumento na expressão de TXNIP (p < 0,001) no grupo DM1.Nas análises da diferença de expressão por complicação microvascular, a expressão relativa de TXNIP foi maior nos grupos A e B versus o grupo controle (p=0,01 e p=0,04, respectivamente); nos pacientes com a presença de RD não proliferativa moderada/grave e proliferativa (n=44) e naqueles com ausência de RD ou com RD não proliferativa leve (n=86) (p=0,0012 e p=0,01, respectivamente) em relação ao grupo controle; nos pacientes sem NAC (n=104) e com NAC (n=46) (p=0,03 e p=0,04, respectivamente) versus o grupo controle e por fim, em relação à taxa de filtração glomerular (TFGe) estimada, tanto os pacientes com valores <60 mL/min como aqueles com valores  60 ml/min apresentaram maior expressão de TXNIP em relação ao grupo controle (p=0,01 e p=0,005, respectivamente). Os pacientes com ND (n=44) também apresentaram menor expressão relativa do gene DDOST (p=0,031) quando comparados aos pacientes sem ND (normoalbuminúricos, n=107) e ao grupo controle (p=0,011); os pacientes com TFGe <60 mL/min também apresentaram menor expressão de DDOST em relação ao grupo controle (p=0,03) Observou-se ainda uma correlação positiva da expressão de SIRT1 com a do AGER (ρ Spearman=0,51; p<0,0001) e do DDOST (ρ Spearman=0,51; p<0,0001). A expresssão de TXN correlacionou-se positivamente com a expressão de TXNIP (ρ Spearman=0,65; p<0,0001), de SIRT1 (ρ Spearman=0,41; p<0,0001) e de DDOST (ρ Spearman=0,23; p 0,004). Em um subgrupo de 30 portadores de DM1, observou-se que aqueles que consomem uma dieta rica em AGE têm maior expressão relativa de AGER (RAGE) (p=0,03). A expressão aumentada de TXNIP nas células linfomononucleares é afetada pelas anormalidades metabólicas que cursam com o DM1, mas não refletem a presença das complicações microvasculares. Por outro lado, a expressão do gene que codifica o AGER1 parece refletir o acometimento renal, já que está diminuída nos pacientes com ND e naqueles com ND e naqueles com TFGe<60 mL/min/1,73m2
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 03.07.2015

  • How to cite
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    • ABNT

      SANTOS, Daniele Pereira dos; GIANNELLA, Maria Lucia Cardillo Correa. A menor expressão do RNA mensageiro do receptor 1 de produtos finais de glicação avançada (AGER1) em células linfomononucleares de sangue periférico está associada à doença renal em portadores de diabetes mellitus tipo 1. 2015.Universidade de São Paulo, São Paulo, 2015. Disponível em: < http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-23092015-114125/ >.
    • APA

      Santos, D. P. dos, & Giannella, M. L. C. C. (2015). A menor expressão do RNA mensageiro do receptor 1 de produtos finais de glicação avançada (AGER1) em células linfomononucleares de sangue periférico está associada à doença renal em portadores de diabetes mellitus tipo 1. Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-23092015-114125/
    • NLM

      Santos DP dos, Giannella MLCC. A menor expressão do RNA mensageiro do receptor 1 de produtos finais de glicação avançada (AGER1) em células linfomononucleares de sangue periférico está associada à doença renal em portadores de diabetes mellitus tipo 1 [Internet]. 2015 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-23092015-114125/
    • Vancouver

      Santos DP dos, Giannella MLCC. A menor expressão do RNA mensageiro do receptor 1 de produtos finais de glicação avançada (AGER1) em células linfomononucleares de sangue periférico está associada à doença renal em portadores de diabetes mellitus tipo 1 [Internet]. 2015 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-23092015-114125/


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