Descoberta de derivados de hidrazinobenzimidazol como inibidores de <i>Plasmodium falciparum</i>: Síntese orgânica, atividade biológica e relação estrutura-atividade (2018)
- Authors:
- Autor USP: SOUZA, GUILHERME EDUARDO DE - IFSC
- Unidade: IFSC
- Sigla do Departamento: FCI
- Subjects: INIBIDORES DE ENZIMAS; MALÁRIA; PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS
- Keywords: Drug design; Inhibitor; Inibidor; Malaria
- Language: Português
- Abstract: A malária é a doença tropical com maior taxa de mortalidade global. O surgimento de resistência às terapias de primeira linha reforça a necessidade do desenvolvimento de novos candidatos a fármacos. O objetivo deste trabalho foi a descoberta de inibidores e otimização da atividade destas moléculas como candidatos a compostos líderes para o desenvolvimento de novos agentes antimaláricos. Nesse sentido, realizamos a triagem da coleção Malaria Box e identificamos 11 moléculas de diferentes classes químicas como candidatos a inibidores da enzima enolase de Plasmodium falciparum (Pfeno). Em seguida, determinamos a potência inibitória contra a enzima alvo (IC50 entre 11 – >1.000 μM), atividade antiplasmodial in vitro contra a forma eritrocítica do parasito (EC503D7 entre 5,6–1.600 nM) e citotoxicidade (MCL50 > 19 μM) do subconjunto de 11 compostos do Malaria Box (1–11). Ensaios de combinação com o antimalárico artesunato e estágio de ação foram conduzidos para avaliar o potencial de associação e qual fase do ciclo eritrocítico seria mais suscetível as moléculas desse subconjunto. Os resultados obtidos indicam que alguns compostos apresentam caráter aditivo (2 e 9) ou antagônico (1, 3–8, 10 e 11) em relação ao artesunato e ação rápida (1–3, 5, 7, 9–11) ou lenta (4, 6 e 8) no desenvolvimento do parasita. Diante desses resultados, um conjunto de critérios estruturais e de atividade biológica foi estabelecido para a seleção de um candidatopara estudos de relação estrutura-atividade (SAR). O derivado de hidrazinobenzimidazol (4) foi selecionado como hit inicial e 24 derivados (12–35) foram planejados, sintetizados e tiveram a atividade de inibição enzimática (IC50 entre 44 – >200 μM), atividade antiplasmodial contra cepas sensível (EC503D7 entre 0,19–14 μM) e resistente (EC50K1 entre 0,15–2,4 μM) e citotoxicidade (MCL50 > 3,7 μM) determinadas no primeiro ciclo de SAR. Os dados obtidos sugerem que a enzima Pfeno não é o alvo principal de ação dos derivados hidrazinobenzimidazol, contudo, a atividade antiplasmodial da série indicou razoável distribuição em termos de potência e variabilidade estrutural que permitiram a construção de um modelo HQSAR (q2= 0,64 e r2 = 0,93) adequado para o planejamento e predição da atividade inibitória de oito novos derivados hidrazinobenzimidazol (36–43). Os novos derivados foram sintetizados e tiveram sua atividade antiplasmodial (EC503D7 entre 0,10–2,3μM), citotoxicidade (MCL50 > 3 μM) e seletividade (SI > 5) determinadas. Os dados de validação prospectiva do modelo indicaram boa correlação entre a atividade real e predita para os novos derivados. Além disso, neste segundo ciclo de SAR foi descoberto o composto 41 como o mais potente (EC50 = 0,1 μM) e seletivo (SI > 2.000) da série investigada neste trabalho. Nossos resultados indicam que os derivados hidrazinobenzimidazol são moléculas atrativas para a descoberta decompostos líderes para o desenvolvimento de candidatos a fármacos antimaláricos
- Imprenta:
- Publisher place: São Carlos
- Date published: 2018
- Data da defesa: 22.02.2018
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ABNT
SOUZA, Guilherme Eduardo de. Descoberta de derivados de hidrazinobenzimidazol como inibidores de <i>Plasmodium falciparum</i>: Síntese orgânica, atividade biológica e relação estrutura-atividade. 2018. Dissertação (Mestrado) – Universidade de São Paulo, São Carlos, 2018. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-30052018-114826/. Acesso em: 09 out. 2024. -
APA
Souza, G. E. de. (2018). Descoberta de derivados de hidrazinobenzimidazol como inibidores de <i>Plasmodium falciparum</i>: Síntese orgânica, atividade biológica e relação estrutura-atividade (Dissertação (Mestrado). Universidade de São Paulo, São Carlos. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-30052018-114826/ -
NLM
Souza GE de. Descoberta de derivados de hidrazinobenzimidazol como inibidores de <i>Plasmodium falciparum</i>: Síntese orgânica, atividade biológica e relação estrutura-atividade [Internet]. 2018 ;[citado 2024 out. 09 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-30052018-114826/ -
Vancouver
Souza GE de. Descoberta de derivados de hidrazinobenzimidazol como inibidores de <i>Plasmodium falciparum</i>: Síntese orgânica, atividade biológica e relação estrutura-atividade [Internet]. 2018 ;[citado 2024 out. 09 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-30052018-114826/ - Descoberta de derivados de marinoquinolina como inibidores de <i>Plasmodium falciparum</i>
- Descoberta de derivados de hidrazinobenzimidazol como inibidores de <i>Plasmodium falciparum</i>: Síntese orgânica, atividade biológica e relação estrutura-atividade
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