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Descoberta de derivados de hidrazinobenzimidazol como inibidores de <i>Plasmodium falciparum</i>: Síntese orgânica, atividade biológica e relação estrutura-atividade (2018)

  • Authors:
  • Autor USP: SOUZA, GUILHERME EDUARDO DE - IFSC
  • Unidade: IFSC
  • Sigla do Departamento: FCI
  • Subjects: INIBIDORES DE ENZIMAS; MALÁRIA; PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS
  • Keywords: Drug design; Inhibitor; Inibidor; Malaria
  • Language: Português
  • Abstract: A malária é a doença tropical com maior taxa de mortalidade global. O surgimento de resistência às terapias de primeira linha reforça a necessidade do desenvolvimento de novos candidatos a fármacos. O objetivo deste trabalho foi a descoberta de inibidores e otimização da atividade destas moléculas como candidatos a compostos líderes para o desenvolvimento de novos agentes antimaláricos. Nesse sentido, realizamos a triagem da coleção Malaria Box e identificamos 11 moléculas de diferentes classes químicas como candidatos a inibidores da enzima enolase de Plasmodium falciparum (Pfeno). Em seguida, determinamos a potência inibitória contra a enzima alvo (IC50 entre 11 &ndash; >1.000 &mu;M), atividade antiplasmodial in vitro contra a forma eritrocítica do parasito (EC503D7 entre 5,6&ndash;1.600 nM) e citotoxicidade (MCL50 > 19 &mu;M) do subconjunto de 11 compostos do Malaria Box (1&ndash;11). Ensaios de combinação com o antimalárico artesunato e estágio de ação foram conduzidos para avaliar o potencial de associação e qual fase do ciclo eritrocítico seria mais suscetível as moléculas desse subconjunto. Os resultados obtidos indicam que alguns compostos apresentam caráter aditivo (2 e 9) ou antagônico (1, 3&ndash;8, 10 e 11) em relação ao artesunato e ação rápida (1&ndash;3, 5, 7, 9&ndash;11) ou lenta (4, 6 e 8) no desenvolvimento do parasita. Diante desses resultados, um conjunto de critérios estruturais e de atividade biológica foi estabelecido para a seleção de um candidatopara estudos de relação estrutura-atividade (SAR). O derivado de hidrazinobenzimidazol (4) foi selecionado como hit inicial e 24 derivados (12&ndash;35) foram planejados, sintetizados e tiveram a atividade de inibição enzimática (IC50 entre 44 &ndash; >200 &mu;M), atividade antiplasmodial contra cepas sensível (EC503D7 entre 0,19&ndash;14 &mu;M) e resistente (EC50K1 entre 0,15&ndash;2,4 &mu;M) e citotoxicidade (MCL50 > 3,7 &mu;M) determinadas no primeiro ciclo de SAR. Os dados obtidos sugerem que a enzima Pfeno não é o alvo principal de ação dos derivados hidrazinobenzimidazol, contudo, a atividade antiplasmodial da série indicou razoável distribuição em termos de potência e variabilidade estrutural que permitiram a construção de um modelo HQSAR (q2= 0,64 e r2 = 0,93) adequado para o planejamento e predição da atividade inibitória de oito novos derivados hidrazinobenzimidazol (36&ndash;43). Os novos derivados foram sintetizados e tiveram sua atividade antiplasmodial (EC503D7 entre 0,10&ndash;2,3&mu;M), citotoxicidade (MCL50 > 3 &mu;M) e seletividade (SI > 5) determinadas. Os dados de validação prospectiva do modelo indicaram boa correlação entre a atividade real e predita para os novos derivados. Além disso, neste segundo ciclo de SAR foi descoberto o composto 41 como o mais potente (EC50 = 0,1 &mu;M) e seletivo (SI > 2.000) da série investigada neste trabalho. Nossos resultados indicam que os derivados hidrazinobenzimidazol são moléculas atrativas para a descoberta decompostos líderes para o desenvolvimento de candidatos a fármacos antimaláricos
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 22.02.2018
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    • ABNT

      SOUZA, Guilherme Eduardo de; AGUIAR, Anna Caroline Campos; GUIDO, Rafael Victório Carvalho. Descoberta de derivados de hidrazinobenzimidazol como inibidores de <i>Plasmodium falciparum</i>: Síntese orgânica, atividade biológica e relação estrutura-atividade. 2018.Universidade de São Paulo, São Carlos, 2018. Disponível em: < http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-30052018-114826/ >.
    • APA

      Souza, G. E. de, Aguiar, A. C. C., & Guido, R. V. C. (2018). Descoberta de derivados de hidrazinobenzimidazol como inibidores de <i>Plasmodium falciparum</i>: Síntese orgânica, atividade biológica e relação estrutura-atividade. Universidade de São Paulo, São Carlos. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-30052018-114826/
    • NLM

      Souza GE de, Aguiar ACC, Guido RVC. Descoberta de derivados de hidrazinobenzimidazol como inibidores de <i>Plasmodium falciparum</i>: Síntese orgânica, atividade biológica e relação estrutura-atividade [Internet]. 2018 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-30052018-114826/
    • Vancouver

      Souza GE de, Aguiar ACC, Guido RVC. Descoberta de derivados de hidrazinobenzimidazol como inibidores de <i>Plasmodium falciparum</i>: Síntese orgânica, atividade biológica e relação estrutura-atividade [Internet]. 2018 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-30052018-114826/


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