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Papel do aumento agudo de O-glicosilação com N-acetil-glucosamina (O-GlcNAc) na liberação de mediadores inflamatórios e na função vascular de camundongos com endotoxemia (2017)

  • Authors:
  • USP affiliated authors: ZANOTTO, CAMILA ZILIOTTO - FMRP
  • Unidades: FMRP
  • Sigla do Departamento: RFA
  • Subjects: FARMACOLOGIA; GLICOSÍDEOS; INFLAMAÇÃO
  • Keywords: Endotoxemia; Glicosilação; Glycosylation; Inflammatory mediators; LPS; Mediadores inflamatórios; O-GlcNAc; Vascular
  • Language: Português
  • Abstract: A O- glicosilação com N-acetil-glucosamina (O- GlcNAc) é uma modificação pós-traducional altamente dinâmica, controlada por duas enzimas: a OGT, responsável por catalisar a adição de N-acetil-glucosamina no grupo hidroxila dos resíduos de serina e treonina; e a OGA, que catalisa a remoção de O-GlcNAc das proteínas modificadas. Condições crônicas de aumento de proteínas O-GlcNAc estão associadas a disfunções vasculares e a efeitos negativos no coração. No entanto, os efeitos agudos produzidos pelo aumento de O-GlcNAc estão associados a uma melhora na função cardíaca, redução dos níveis vasculares de mediadores pró-inflamatórios. Neste estudo testamos a hipótese que o aumento agudo da modificação por O-GlcNAc reduz os níveis sistêmicos de citocinas pró-inflamatórias, como IL-1β, IL-6 e TNF-α, bem como a ativação do fator de transcrição NF-ϏB, reduzindo o processo inflamatório e disfunção vascular em animais com endotoxemia. Foram utilizados camundongos C57BL6/J que receberam lipopolissacarídeo (LPS) para o desenvolvimento de endotoxemia severa (LPS sev, 20 mg/Kg, i.p.) ou veículo (controle). Os animais também receberam glucosamina (GlcN; 300 mg/Kg; i.v.; 30 min antes do LPS), ThG (150 µlg/Kg, i.v.; 12 h antes do LPS) ou veículo e foram sacrificados 6 horas após a indução da endotoxemia com LPS. Os tratamentos prévios com GlcN e ThG aumentaram a sobrevida dos animais (50 % e 60 % na endotoxemia sev). A determinação dos níveis sistêmicos de IL-1β, IL-6 e TNF-α e da expressão gênica vascular destas citocinas [mRNA (2-ΔΔCT) em aorta e leito mesentérico] demonstrou que os tratamentos prévios com GlcN e ThG reduziram a expressão de IL-1β, IL-6 e TNF-α em animais com endotoxemia. O tratamento prévio com GlcN atenuou, mas não normalizou a hipotensão arterial causada pela endotoxemia por LPS. Não foram observadas alterações de reatividade naartéria aorta de animais que receberam LPS, ou LPS + GlcN. Entretanto, os tratamentos prévios com GlcN e ThG atenuaram a refratariedade a vasoconstrictores observada em artéria mesentérica de resistência de animais que receberam somente LPS. O aumento dos níveis de proteínas glicosiladas, com GlcN e ThG, em cultura de macrófagos provenientes da medula óssea de camundongos C57BL6/J corroboram os resultados descritos acima. Os níveis de citocinas no sobrenadante da cultura de macrófagos, bem como a expressão gênica destas citocinas, e a produção de nitrito por estas células foram menores em células submetidas ao tratamento com GlcN e ThG. Além da endotoxemia por LPS, avaliamos os efeitos do tratamento com GlcN em um modelo de ligadura e perfuração do ceco (CLP) e os resultados corroboram os dados obtidos nos animais com endotoxemia e na cultura de macrófagos. Portanto, o aumento agudo da modificação por O-GlcNAc em animais com endotoxemia por LPS promove aumento da sobrevida dos animais, redução nos níveis de citocinas pró-inflamatórias, como IL-1β, IL-6 e TNF-α e redução da disfunção vascular e hipotensão arterial. Conclusão: Aumento agudo de O-GlcNAc reduz o processo inflamatório e atenua eventos cardiovasculares associados a endotoxemia por LPS, sugerindo que essa via representa um possível alvo em condições de resposta inflamatória sistêmica
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 30.11.2017

  • How to cite
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    • ABNT

      ZANOTTO, Camila Ziliotto; PASSAGLIA, Rita de Cássia Aleixo Tostes. Papel do aumento agudo de O-glicosilação com N-acetil-glucosamina (O-GlcNAc) na liberação de mediadores inflamatórios e na função vascular de camundongos com endotoxemia. 2017.Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2017. Disponível em: < http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-06042018-102417/ >.
    • APA

      Zanotto, C. Z., & Passaglia, R. de C. A. T. (2017). Papel do aumento agudo de O-glicosilação com N-acetil-glucosamina (O-GlcNAc) na liberação de mediadores inflamatórios e na função vascular de camundongos com endotoxemia. Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-06042018-102417/
    • NLM

      Zanotto CZ, Passaglia R de CAT. Papel do aumento agudo de O-glicosilação com N-acetil-glucosamina (O-GlcNAc) na liberação de mediadores inflamatórios e na função vascular de camundongos com endotoxemia [Internet]. 2017 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-06042018-102417/
    • Vancouver

      Zanotto CZ, Passaglia R de CAT. Papel do aumento agudo de O-glicosilação com N-acetil-glucosamina (O-GlcNAc) na liberação de mediadores inflamatórios e na função vascular de camundongos com endotoxemia [Internet]. 2017 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-06042018-102417/


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