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Tese

Papel da via metabólica das hexosaminas e da O-GlcNAcilação na diferenciação e estabilidade de Tregs (2017)

  • Authors:
  • Autor USP: MELO, PAULO HENRIQUE DE - FMRP
  • Unidade: FMRP
  • Sigla do Departamento: RBI
  • Subjects: IMUNOLOGIA; METABOLISMO; INFLAMAÇÃO; DIFERENCIAÇÃO CELULAR; LINFÓCITOS T
  • Language: Português
  • Abstract: As células T reguladoras (Tregs) são fundamentais para homeostase do organismo, participando da tolerânica imune e da regulação do processo inflamatório. A indução in in vivo e in vitro destas células depende do TGF-β. Durante a diferenciação de Tregs ocorre uma mudança para um perfil metabólico ideal para diferenciação destas células. A via metabólica das hexosaminas (VMH) culmina na produção de UDP-GlcNAc. A OGlcNAcilação é uma glicosilação, na qual uma molécula de GlcNAc é ingerida em resíduos de serina ou treonina, pela enzima OGT. De modo inverso, esta reação é catalizada pela enzima OGA, a qual retoma a proteína ao seu estado nativo. Essas modificações por O-GlcNAc tem função modulatória sobre a atividade proteica. Recentemente, foi demonstrado que esta mudança pós-traducional está diretamente envolvida com a maturação e ativação de células T, por outro lado, muitos trabalhos demonstram que o tratamento com GlcNAc promove uma atividade anti-inflamatória/imunossupressora. De acordo com estes dados, nos hipotetizamos que o VMH e a O-GlcNAcilação poderiam participar de processo que envolvem a geração e a função de Tregs. Inicialmente, observamos que durante a diferenciação de iTregs induzida por TGFβ ocorre a modulação da expressão e da atividade de enzimas envolvidas com a VMH, além de um aumento das proteínas O-GlcNAciladas, especialmente em células Foxp3+. Isso nos sugeriu um desvio metabólico para a síntese de UDP-GlcNAc e a para a O-GlcNAcilação durante a diferenciação de iTregs. Posteriormente, demonstramos que a inibição da GFAT e da OGT reduz a diferenciação e a função de iTregs, no entanto, a expressão de genes envolvidos com função supressora de iTregs não estavam alterados. Por isso, investigação o papel desta via metabólica na estabilidade de iTregs. Demonstramos que a O-GlcNAcilação é crucial para amanutenção da estabilidade de Tregs in vivo e in vitro, sem modular o padrão de metilação na região CNS2 do Foxp3. Além disso, a OGT/O-GlcNAcilação mantém o perfil metabólico ideal para a diferenciação de iTregs, quando esta via foi inibida, as células passaram a exercer um metabolismo glicolítico intenso, o qual contribui com a redução da estabilidade de Tregs. Análises de espectrometria de massas indicaram que a ubiquitina E3 ligase Nedd4-2, um regulador negativo do sinalização do TGFβ, é um potencial alvo da O-GlcNAcilação na diferenciação de Tregs. Demonstramos que a OGT interage com Nedd4.2 e promove redução da sua concentração na célula. Além disso, demonstramos que a OGT promove aumento da expressão e atividade de Smad2/3, potencializando a sinalização do TGFβR. Especulamos que a OGT reduz níveis de Nedd4.2, aumento assim a sinalização de TGFβR e promovendo diferenciação de iTregs. Por fim, o tratamento com GlcNAc reduziu o desenvolvimento da artrite no modelo de CIA, por meio da indução da expansão de Tregs. Em conclusão, a O-GlcNAcilação promove diferenciação iTregs por meio do aumento da sinalização de TGFβ, além de ser crítica para a manutenção da estabilidade destas células
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 03.08.2017
    • How to cite
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    • ABNT

      MELO, Paulo Henrique de. Papel da via metabólica das hexosaminas e da O-GlcNAcilação na diferenciação e estabilidade de Tregs. 2017. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2017. . Acesso em: 02 maio 2025.

    • APA

      Melo, P. H. de. (2017). Papel da via metabólica das hexosaminas e da O-GlcNAcilação na diferenciação e estabilidade de Tregs (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto.

    • NLM

      Melo PH de. Papel da via metabólica das hexosaminas e da O-GlcNAcilação na diferenciação e estabilidade de Tregs. 2017 ;[citado 2025 maio 02 ]

    • Vancouver

      Melo PH de. Papel da via metabólica das hexosaminas e da O-GlcNAcilação na diferenciação e estabilidade de Tregs. 2017 ;[citado 2025 maio 02 ]

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