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Caracterização fenotípica e o potencial imunomodulador de agonistas de receptores Toll-like na resposta citotóxica de células Natural Killer na Síndrome de Sézary (2017)

  • Authors:
  • USP affiliated authors: MANFRERE, KELLY CRISTINA GOMES - FM
  • Unidades: FM
  • Sigla do Departamento: MDT
  • Subjects: LINFOMA; IMUNIDADE ATIVA; IMUNOLOGIA CELULAR; CITOCINAS; CITOMETRIA DE FLUXO; INTERLEUCINAS; BIOMARCADORES
  • Keywords: Biomarkers; Cutaneous manifestations; Cytokines; Immunity
  • Language: Português
  • Abstract: A Síndrome de Sézary (SS) é um dos tipos mais comuns de linfoma cutâneo de células T (CTCL). Esta síndrome é caracterizada por eritrodermia, linfadenopatia generalizada e presença de células tumorais na pele, linfonodos e sangue periférico. A imunidade do hospedeiro está comprometida nesta síndrome, contudo, estudos relacionados à imunidade inata, particularmente sobre as células Natural Killer (NK) são mais escassos. As células NK exercem um papel essencial na resposta imune antitumoral. A proposta deste estudo é caracterizar o perfil fenotípico associado à ativação e inibição das células NK e a capacidade de secreção de citocinas em resposta aos agonistas de receptores Toll-like (TLR), TLR4, TLR7/TLR8 e TLR9 em pacientes com SS. Foram selecionados 14 pacientes com SS (7 homens, 7 mulheres), com 48-85 anos de idade provenientes do Ambulatório de Linfomas Cutâneos do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP, e um grupo controle com 22 indivíduos sadios (11 homens, 11 mulheres, idade de 48-75). Os resultados evidenciaram diminuição percentual de células NK CD56dim do sangue periférico dos pacientes SS, bem como baixa expressão de marcadores de ativação, NKG2D e NKG2C. A forma solúvel dos ligantes de NKG2D, MICB e MICA solúvel (sMICA/MICB), foi detectada em níveis séricos elevados para sMICB, e sMICA foi detectado em apenas 2 pacientes. Houve uma correlação negativa entre os níveis de sMICB e o percentual de células NK CD56brightCD16 NKG2D+. O perfil de secreçãode citocinas das células NK, mostra, já na condição sem estímulo, um aumento percentual de TNF e CD107a em células NKCD56dim de pacientes com SS. Após o estímulo com os agonistas de TLR7/TLR8 houve um aumento na produção de CD107a e TNF nas células NKCD56bright e de TNF para as células NKCD56dim. Na produção de citocinas induzidas por agonistas de TLRs nos sobrenadantes de células mononucleares, foi observado que os agonistas TLR2 e TLR4 foram capazes de estimular a produção de IL-6, TNF e IL-10 enquanto o agonista de TLR7/8 mostrou um efeito adjuvante para a secreção de IFN-alfa, IFN-y e IL-10. Além disso, foi observado aumento de expressão de RNAm para TLR2 em células mononucleares avaliada por PCR em tempo real, como também para os fatores relacionados à resposta antiviral, como interferon tipo I (IFN- alfa), receptor de IFN-beta e interferon tipo III (IFN- ) em pacientes com SS. Quanto aos níveis séricos de citocinas, foi detectado aumento de IL-5 (citocina Th2), IL-6 (pró-inflamatória) e IL-10 (reguladora) nos SS, não diferindo quanto aos níveis de IL-1beta, IL-2, IL-17a, TNF e TGF-beta em relação ao grupo controle. Os resultados mostram que há uma diminuição percentual de células NK CD56dim, alteração da expressão dos receptores de ativação e elevação de ligantes solúveis que podem bloquear a ativação das células NK nos pacientes com SS. Além disto, as células NK exibem diminuição da produção de IFN-alfa, que contribuem na diminuição da resposta Th1. Há uma baixa responsividade das células NK aos ligantes de TLRs.Contudo, há um efeito adjuvante dos ligantes de TLRs em células mononucleares dos pacientes com SS, sendo que os agonistas de TLR2/4 e TLR7/8 foram capazes de restaurar parcialmente a produção de citocinas. Os resultados evidenciam que nos pacientes com SS, apesar da redução percentual das células NK, essas células são funcionais, mas que podem ser bloqueadas pelos ligantes solúveis de receptores de ativação. O uso de ligantes de TLRs pode ser uma estratégia para potencializar a produção de citocinas na Síndrome de Sézary
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 20.01.2017
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    • ABNT

      MANFRERE, Kelly Cristina Gomes; SATO, Maria Notomi. Caracterização fenotípica e o potencial imunomodulador de agonistas de receptores Toll-like na resposta citotóxica de células Natural Killer na Síndrome de Sézary. 2017.Universidade de São Paulo, São Paulo, 2017. Disponível em: < http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5133/tde-05042017-163357/ >.
    • APA

      Manfrere, K. C. G., & Sato, M. N. (2017). Caracterização fenotípica e o potencial imunomodulador de agonistas de receptores Toll-like na resposta citotóxica de células Natural Killer na Síndrome de Sézary. Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5133/tde-05042017-163357/
    • NLM

      Manfrere KCG, Sato MN. Caracterização fenotípica e o potencial imunomodulador de agonistas de receptores Toll-like na resposta citotóxica de células Natural Killer na Síndrome de Sézary [Internet]. 2017 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5133/tde-05042017-163357/
    • Vancouver

      Manfrere KCG, Sato MN. Caracterização fenotípica e o potencial imunomodulador de agonistas de receptores Toll-like na resposta citotóxica de células Natural Killer na Síndrome de Sézary [Internet]. 2017 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5133/tde-05042017-163357/

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