Planejamento de inibidores da enzima cruzaína candidatos a fármacos para o tratamento da doença de Chagas (2016)
- Authors:
- Autor USP: PAULI, IVANÍ - IFSC
- Unidade: IFSC
- Sigla do Departamento: FCI
- Subjects: DOENÇA DE CHAGAS; QUÍMICA MÉDICA; PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS; ENZIMAS
- Keywords: ADME; Chagas' disease; Cruzain; Cruzaína; Drug design; Medicinal chemistry
- Language: Português
- Abstract: A doença de Chagas é uma doença tropical negligenciada de alta prioridade nos programas de pesquisa e desenvolvimento da Organização Mundial da Saúde. Grave problema de saúde pública, é uma das maiores causas de desordens cardíacas em vários países da América Latina. A inexistência de um tratamento satisfatório faz urgente a busca por novas alternativas terapêuticas. Nesse contexto, o objetivo dessa tese de doutorado foi o desenvolvimento de inibidores da enzima cruzaína de Trypanosoma cruzi, alvo molecular validado para a doença de Chagas, utilizando de forma integrada várias estratégias experimentais e computacionais de química medicinal e planejamento de fármacos. Duas classes de inibidores foram utilizadas como compostos líderes: derivados benzimidazólicos e imídicos. Diversas etapas de planejamento, síntese química e avaliação biológica foram realizadas de forma iterativa até que a otimização da potência dos compostos fosse alcançada. Modificações em diversas regiões de cada composto líder foram exploradas, levando ao entendimento de requerimentos de SAR essenciais para a inibição enzimática. O mecanismo de inibição de novas séries de compostos foi determinado. Estudos preliminares de toxicidade, em linhagens celulares e in vivo, mostraram que os compostos apresentam um perfil seguro. Por meio da realização de um estágio de doutorado sanduíche no departamento de metabolismo de fármacos e farmacocinética da empresa farmacêutica norte-america AbbVie, foi realizada adeterminação de parâmetros farmacocinéticos dos compostos investigados. Além disso, foi possível a utilização de uma metodologia recentemente implementada na empresa, com foco na otimização de múltiplos parâmetros de um composto teste. Este método foi utilizado para a identificação de candidatos a novos fármacos com um equilíbrio favorável entre potência e parâmetros farmacocinéticos, que são absolutamente essenciais para o desenvolvimento de um novo fármaco eficaz e seguro. Por fim, foi criada uma estratégia mais racional e efetiva para a triagem de candidatos a novos antichagásicos, que apresentem uma combinação otimizada de potência e propriedades de ADME
- Imprenta:
- Publisher place: São Carlos
- Date published: 2016
- Data da defesa: 10.08.2016
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ABNT
PAULI, Ivani. Planejamento de inibidores da enzima cruzaína candidatos a fármacos para o tratamento da doença de Chagas. 2016. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Carlos, 2016. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-26102016-151536/. Acesso em: 28 dez. 2025. -
APA
Pauli, I. (2016). Planejamento de inibidores da enzima cruzaína candidatos a fármacos para o tratamento da doença de Chagas (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Carlos. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-26102016-151536/ -
NLM
Pauli I. Planejamento de inibidores da enzima cruzaína candidatos a fármacos para o tratamento da doença de Chagas [Internet]. 2016 ;[citado 2025 dez. 28 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-26102016-151536/ -
Vancouver
Pauli I. Planejamento de inibidores da enzima cruzaína candidatos a fármacos para o tratamento da doença de Chagas [Internet]. 2016 ;[citado 2025 dez. 28 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-26102016-151536/ - Chalcones and their B-aryl analogues as myeloperoxidase inhibitors: in silico, in vitro and ex vivo investigations
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