Busca e caracterização de inibidores da enzima DacA de <i>Staphylococcus aureus</i> (2016)
- Authors:
- Autor USP: MENEGHELLO, RAPHAEL - IFSC
- Unidade: IFSC
- Sigla do Departamento: FCI
- Subjects: ENZIMAS; STAPHYLOCOCCUS; INIBIDORES DE ENZIMAS
- Keywords: <i>Staphylococcus aureus</i>; Busca de inibidores; Diadenilato ciclase; Diadenylate Cyclase; Inhibitors
- Language: Português
- Abstract: Recentemente, uma molécula baseada em nucleotídeos, a adenosina monofosfato dimérica cíclica (c-di-AMP), foi identificada em várias bactérias patogênicas, ganhando rapidamente o status de um sinalizador central no controle de diversos processos bacterianos essenciais, tais como transporte iônico e vigilância a danos no DNA. Em Staphylococcus aureus, por exemplo, o c-di-AMP é essencial para homeostase da parede celular e resistência aos estresses ambientais. A biossíntese de c-di-AMP envolve a condensação de duas moléculas de ATP, catalisadas por enzimas que contenham o domínio DAC (diadenilato ciclase). Especialmente em S. aureus, somente uma ciclase (DacA) é responsável pela síntese desse segundo-mensageiro, através da enzima DacA. Recentemente, nosso grupo determinou a estrutura da DacA de S. aureus, demonstrando a importância do seu estado oligomérico para o mecanismo catalítico. Diferentemente da primeira diadenilato caracterizada, a DisA, uma enzima octamérica, a atividade enzimática da DacA ocorre através do encontro de dois dímeros distintos, formando uma interface cataliticamente competente. Dadas essas características, o foco desse trabalho foi a busca de novos inibidores para a DacA, através de triagens em larga escala (HTS), triagem cristalográfica por fragmentos e docagem molecular. Foram encontrados 30 compostos com atividade inibitória nos ensaios de HTS, 15 compostos derivados de fragmentos da triagem cristalográfica e construída uma biblioteca de 480compostos docados virtualmente no sítio ativo. Os compostos encontrados na triagem cristalográfica foram caracterizados com respeito ao seu valor de IC50 frente à atividade enzimática. O composto AN-584/43409544 se demonstrou bastante promissor, com valor de IC50 de 54 µM. Ainda, um análogo desse composto foi encontrado na interface dimérica da DacA nos estudos cristalográficos, o que mostra um possível sítio alostérico para o desenvolvimento e busca de inibidores. Os resultados gerados nesse projeto podem servir de base para estudos futuros e desenvolvimento de novos antibióticos, que em combinação com os tratamentos atualmente disponíveis pode levar ao controle das infecções até mesmo das formas mais resistentes de S. aureus
- Imprenta:
- Publisher place: São Carlos
- Date published: 2016
- Data da defesa: 01.06.2016
-
ABNT
MENEGHELLO, Raphael. Busca e caracterização de inibidores da enzima DacA de <i>Staphylococcus aureus</i>. 2016. Dissertação (Mestrado) – Universidade de São Paulo, São Carlos, 2016. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-14102016-103118/. Acesso em: 06 out. 2024. -
APA
Meneghello, R. (2016). Busca e caracterização de inibidores da enzima DacA de <i>Staphylococcus aureus</i> (Dissertação (Mestrado). Universidade de São Paulo, São Carlos. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-14102016-103118/ -
NLM
Meneghello R. Busca e caracterização de inibidores da enzima DacA de <i>Staphylococcus aureus</i> [Internet]. 2016 ;[citado 2024 out. 06 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-14102016-103118/ -
Vancouver
Meneghello R. Busca e caracterização de inibidores da enzima DacA de <i>Staphylococcus aureus</i> [Internet]. 2016 ;[citado 2024 out. 06 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-14102016-103118/ - Busca e caracterização de inibidores da enzima DacA de <i>Staphylococcus aureus</i>
- Bases estruturais e bioquímicas da interface dimérica essencial da enzima diadenilato ciclase CdaA de <i>Staphylococcus aureus</i> como um novo sítio alostérico de inibição
- Síntese e caracterização de potenciais inibidores da diadenilato ciclase de S. aureus: um novo alvo molecular essencial
- Da catálise à inibição - mecanismos enzimáticos e caracterização de potenciais inibidores da diadenilato ciclase de S. aureus: um novo alvo molecular essencial
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