Exportar registro bibliográfico

Distúrbio do desenvolvimento sexual 46,XX testicular SRY negativo sindrômico devido à mutação missense no gene RSPO1: estudo clínico, molecular e histológico de grande família consanguínea brasileira (2015)

  • Authors:
  • Autor USP: SILVA, ROSANA BARBOSA - FM
  • Unidade: FM
  • Sigla do Departamento: MCM
  • Subjects: TRANSTORNOS GONADAIS; CROMOSSOMOS SEXUAIS; DESENVOLVIMENTO SEXUAL; FATORES DE TRANSCRIÇÃO; EXPRESSÃO GÊNICA; IMUNOHISTOQUÍMICA; MODELOS FISIOLÓGICOS; MODELOS FISIOLÓGICOS
  • Keywords: 46 XX testicular disorders of sex development; Beta catenin; Beta catenina; Ceratodermia palmar e plantar; Fatores de transcrição SOX9; Gene expression; Genetics; Keratoderma palmoplantar; Modelos moleculares; Models molecular; Processos de determinação sexual; Sex determination processes; Transtornos testiculares 46 XX do desenvolvimento sexual; Via de sinalização Wnt; Wnt signaling pathway
  • Language: Português
  • Abstract: Nos mamíferos, a determinação sexual é governada pelo equilíbrio entre duas vias de sinalização paralelas e antagônicas: a via masculina SOX9/FGF9 e a via feminina RSPO1/beta-catenina/WNT4. A R-spondina 1 é uma importante reguladora do processo de diferenciação ovariana e atua modulando a via de sinalização Wnt canônica (Wnt/beta-catenina). Em humanos, mutações em RSPO1 causam uma rara síndrome genética autossômica recessiva caracterizada por Distúrbios do Desenvolvimento Sexual (DDS) 46,XX Testicular ou Ovotesticular, hiperceratose palmoplantar (HPP) e predisposição para o desenvolvimento de carcinoma de células escamosas (MIM 610644). Identificamos um paciente brasileiro, proveniente de uma grande família consanguínea, que apresentava a associação de HPP e DDS 46,XX Testicular SRY negativo. A avaliação da região codificadora do gene RSPO1 identificou a nova variante alélica c.305G>A (p.Cys102Tyr). O estudo de segregação realizado em 67 familiares demonstrou que a variante c.305G>A segrega em perfeita concordância com o fenótipo de HPP, exibindo um padrão de herança autossômico recessivo. Na família foram identificados 10 indivíduos afetados pelo fenótipo de HPP. As avaliações clínica e hormonal e os estudos molecular e citogenético nesses indivíduos resultou na caracterização de: (a) quatro indivíduos do sexo masculino 46,XX e/ou SRY negativo, com ambiguidade genital e perfil hormonal alterado; (b) cinco indivíduos do sexo masculino 46,XY e/ou SRY positivo, sem ambiguidadegenital, com perfil hormonal normal e (c) uma mulher 46,XX, fértil. Experimentos de transfecção transitória in vitro demostraram que a proteína mutante tem menor capacidade de transativação do plasmídio reporter da via Wnt. As simulações de dinâmica molecular constataram que a troca p.Cys102Tyr aumenta a flexibilidade do backbone da R-spondina-1, diminuindo a energia de ligação da proteína ao complexo de receptores, LGR5 e RNF43. Em conjunto, nossos achados demonstram que a variante c.305G > A é patogênica, sendo responsável pela síndrome genética diagnosticada na família brasileira. As análises de expressão gênica e os estudos de imuno-histoquímica, por sua vez, detectaram um aumento da expressão do gene SOX9 e maior imonorreatividade para a proteína Sox9 no tecido testicular do caso índice. Esses resultados sugerem que o processo de reversão sexual nos indivíduos XX ocorra por uma hiperexpressão de SOX9 secundária à menor ativação da via Wnt/beta-catenina na gônada durante a embriogênese. No presente estudo também relatamos o primeiro caso de indivíduo de cariótipo 46,XX portador de mutação em homozigose no gene RSPO1 que não desenvolveu DDS. A variabilidade do fenótipo sexual não está associada com alterações no número de cópias dos genes WNT4 ou do SOX9 e região cis-regulatória. No entanto, a avaliação do exoma da família encontrou uma associação entre o polimorfismo do receptor LGR5 rs17109924 e a atenuação do fenótipo de DDS. Todavia, serão necessários estudosfuncionais para esclarecer o impacto biológico da interação das variantes RSPO1 p.Cys102Tyr e LGR5 rs171099
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 22.10.2015
  • Acesso à fonte
    How to cite
    A citação é gerada automaticamente e pode não estar totalmente de acordo com as normas

    • ABNT

      SILVA, Rosana Barbosa; COSTA, Elaine Maria Frade. Distúrbio do desenvolvimento sexual 46,XX testicular SRY negativo sindrômico devido à mutação missense no gene RSPO1: estudo clínico, molecular e histológico de grande família consanguínea brasileira. 2015.Universidade de São Paulo, São Paulo, 2015. Disponível em: < http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-12012016-093415/ >.
    • APA

      Silva, R. B., & Costa, E. M. F. (2015). Distúrbio do desenvolvimento sexual 46,XX testicular SRY negativo sindrômico devido à mutação missense no gene RSPO1: estudo clínico, molecular e histológico de grande família consanguínea brasileira. Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-12012016-093415/
    • NLM

      Silva RB, Costa EMF. Distúrbio do desenvolvimento sexual 46,XX testicular SRY negativo sindrômico devido à mutação missense no gene RSPO1: estudo clínico, molecular e histológico de grande família consanguínea brasileira [Internet]. 2015 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-12012016-093415/
    • Vancouver

      Silva RB, Costa EMF. Distúrbio do desenvolvimento sexual 46,XX testicular SRY negativo sindrômico devido à mutação missense no gene RSPO1: estudo clínico, molecular e histológico de grande família consanguínea brasileira [Internet]. 2015 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-12012016-093415/

    Últimas obras dos mesmos autores vinculados com a USP cadastradas na BDPI:

    Digital Library of Intellectual Production of Universidade de São Paulo     2012 - 2020