Distúrbio do desenvolvimento sexual 46,XX testicular SRY negativo sindrômico devido à mutação missense no gene RSPO1: estudo clínico, molecular e histológico de grande família consanguínea brasileira (2015)
- Authors:
- Autor USP: SILVA, ROSANA BARBOSA - FM
- Unidade: FM
- Sigla do Departamento: MCM
- Subjects: TRANSTORNOS GONADAIS; CROMOSSOMOS SEXUAIS; DESENVOLVIMENTO SEXUAL; FATORES DE TRANSCRIÇÃO; EXPRESSÃO GÊNICA; IMUNOHISTOQUÍMICA; MODELOS FISIOLÓGICOS; MODELOS FISIOLÓGICOS
- Keywords: 46 XX testicular disorders of sex development; Beta catenin; Beta catenina; Ceratodermia palmar e plantar; Fatores de transcrição SOX9; Gene expression; Genetics; Keratoderma palmoplantar; Modelos moleculares; Models molecular; Processos de determinação sexual; Sex determination processes; Transtornos testiculares 46 XX do desenvolvimento sexual; Via de sinalização Wnt; Wnt signaling pathway
- Language: Português
- Abstract: Nos mamíferos, a determinação sexual é governada pelo equilíbrio entre duas vias de sinalização paralelas e antagônicas: a via masculina SOX9/FGF9 e a via feminina RSPO1/beta-catenina/WNT4. A R-spondina 1 é uma importante reguladora do processo de diferenciação ovariana e atua modulando a via de sinalização Wnt canônica (Wnt/beta-catenina). Em humanos, mutações em RSPO1 causam uma rara síndrome genética autossômica recessiva caracterizada por Distúrbios do Desenvolvimento Sexual (DDS) 46,XX Testicular ou Ovotesticular, hiperceratose palmoplantar (HPP) e predisposição para o desenvolvimento de carcinoma de células escamosas (MIM 610644). Identificamos um paciente brasileiro, proveniente de uma grande família consanguínea, que apresentava a associação de HPP e DDS 46,XX Testicular SRY negativo. A avaliação da região codificadora do gene RSPO1 identificou a nova variante alélica c.305G>A (p.Cys102Tyr). O estudo de segregação realizado em 67 familiares demonstrou que a variante c.305G>A segrega em perfeita concordância com o fenótipo de HPP, exibindo um padrão de herança autossômico recessivo. Na família foram identificados 10 indivíduos afetados pelo fenótipo de HPP. As avaliações clínica e hormonal e os estudos molecular e citogenético nesses indivíduos resultou na caracterização de: (a) quatro indivíduos do sexo masculino 46,XX e/ou SRY negativo, com ambiguidade genital e perfil hormonal alterado; (b) cinco indivíduos do sexo masculino 46,XY e/ou SRY positivo, sem ambiguidadegenital, com perfil hormonal normal e (c) uma mulher 46,XX, fértil. Experimentos de transfecção transitória in vitro demostraram que a proteína mutante tem menor capacidade de transativação do plasmídio reporter da via Wnt. As simulações de dinâmica molecular constataram que a troca p.Cys102Tyr aumenta a flexibilidade do backbone da R-spondina-1, diminuindo a energia de ligação da proteína ao complexo de receptores, LGR5 e RNF43. Em conjunto, nossos achados demonstram que a variante c.305G > A é patogênica, sendo responsável pela síndrome genética diagnosticada na família brasileira. As análises de expressão gênica e os estudos de imuno-histoquímica, por sua vez, detectaram um aumento da expressão do gene SOX9 e maior imonorreatividade para a proteína Sox9 no tecido testicular do caso índice. Esses resultados sugerem que o processo de reversão sexual nos indivíduos XX ocorra por uma hiperexpressão de SOX9 secundária à menor ativação da via Wnt/beta-catenina na gônada durante a embriogênese. No presente estudo também relatamos o primeiro caso de indivíduo de cariótipo 46,XX portador de mutação em homozigose no gene RSPO1 que não desenvolveu DDS. A variabilidade do fenótipo sexual não está associada com alterações no número de cópias dos genes WNT4 ou do SOX9 e região cis-regulatória. No entanto, a avaliação do exoma da família encontrou uma associação entre o polimorfismo do receptor LGR5 rs17109924 e a atenuação do fenótipo de DDS. Todavia, serão necessários estudosfuncionais para esclarecer o impacto biológico da interação das variantes RSPO1 p.Cys102Tyr e LGR5 rs171099
- Imprenta:
- Data da defesa: 22.10.2015
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ABNT
SILVA, Rosana Barbosa. Distúrbio do desenvolvimento sexual 46,XX testicular SRY negativo sindrômico devido à mutação missense no gene RSPO1: estudo clínico, molecular e histológico de grande família consanguínea brasileira. 2015. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2015. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-12012016-093415/. Acesso em: 18 abr. 2024. -
APA
Silva, R. B. (2015). Distúrbio do desenvolvimento sexual 46,XX testicular SRY negativo sindrômico devido à mutação missense no gene RSPO1: estudo clínico, molecular e histológico de grande família consanguínea brasileira (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-12012016-093415/ -
NLM
Silva RB. Distúrbio do desenvolvimento sexual 46,XX testicular SRY negativo sindrômico devido à mutação missense no gene RSPO1: estudo clínico, molecular e histológico de grande família consanguínea brasileira [Internet]. 2015 ;[citado 2024 abr. 18 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-12012016-093415/ -
Vancouver
Silva RB. Distúrbio do desenvolvimento sexual 46,XX testicular SRY negativo sindrômico devido à mutação missense no gene RSPO1: estudo clínico, molecular e histológico de grande família consanguínea brasileira [Internet]. 2015 ;[citado 2024 abr. 18 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-12012016-093415/
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