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Tratamento repetido com canabidiol atenua alterações comportamentais e moleculares em um modelo de esquizofrenia baseado no antagonismo dos receptores NMDA (2015)

  • Authors:
  • Autor USP: GOMES, FELIPE VILLELA - FMRP
  • Unidade: FMRP
  • Sigla do Departamento: RFA
  • Subjects: CANNABIS; ESQUIZOFRENIA; RECEPTORES
  • Keywords: Canabidiol; Células da glia; Clozapina; Receptor NMDA; Clozapine; Glia cells; NMDA receptor; Schizophrenia
  • Language: Português
  • Abstract: Dados pré-clínicos e clínicos indicam que o canabidiol (CBD), um composto não-psicotomimético presente na planta Cannabis sativa, induz efeitos tipo-antipsicóticos. No entanto, poucos estudos em animais de laboratório investigaram as propriedades antipsicóticas do tratamento repetido com CBD. As alterações comportamentais induzidas pelo tratamento repetido com antagonistas dos receptores glutamatérgicos do tipo N-metil-D-aspartato (NMDA) têm sido propostas como um modelo animal de esquizofrenia. Evidências sugerem que uma hipofunção dos receptores NMDA estaria envolvida nos sintomas positivos, bem como nos sintomas negativos e cognitivos da esquizofrenia. Assim, no presente estudo, nós avaliamos se o tratamento repetido com CBD atenuaria as alterações comportamentais e moleculares induzidas pela administração crônica de um desses antagonistas, o MK-801. Camundongos C57BL/6J receberam injeções intraperitoneais diárias de MK-801 (0,1, 0,5 ou 1 mg/kg) durante 14, 21 ou 28 dias. Vinte e quatro horas após a última injeção, os animais foram submetidos ao teste de inibição pelo pré-pulso (PPI). Posteriormente, foi avaliado se o tratamento repetido com CBD (15, 30 e 60 mg/kg) atenuaria o prejuízo no teste de PPI induzido pelo MK-801 (1 mg/kg; por 28 dias). O tratamento com CBD iniciou-se no sexto dia após o início da administração de MK-801 e continuou até ao final do tratamento. Nós também avaliamos se o tratamento com CBD atenuaria as alterações comportamentais induzidas pelo MK-801 nos testes de interação social e reconhecimento de objeto. Imediatamente após os testes comportamentais, os cérebros dos animais foram removidos e processados para posterior avaliação de alterações moleculares. Foram avaliadas as alterações na expressão das proteínas FosB/ΔFosB e parvalbumina, um marcador de atividade neuronal e uma proteína de ligação ao cálcio expressa em uma subclasssubclasse de interneurônios GABAérgicos, respectivamente. Alterações na expressão do RNAm para o gene da subunidade obrigatória GluN1 do receptor NMDA (GRN1) também foram avaliadas. Adicionalmente, um número crescente de estudos indica que condições neuroinflamatórias e células gliais, como microglia e astrócitos, parecem estar envolvidas na patogênese da esquizofrenia. E, devido ao fato que o CBD, além de suas propriedades antipsicóticas, também induz efeitos anti-inflamatórios e neuroprotetores, nós também avaliamos possíveis alterações na expressão de NeuN (um marcador neuronal), Iba-1 (um marcador de microglia) e GFAP (marcador de astrócitos) induzidas pelos tratamentos. Os efeitos do CBD foram comparados àqueles induzidos pelo antipsicótico atípico clozapina. A administração de MK-801, na dose de 1 mg/kg, por 28 dias induziu um prejuízo no teste de PPI, um efeito atenuado pelo tratamento repetido com CBD (30 e 60 mg/kg). Adicionalmente, o CBD também foi capaz de atenuar os prejuízos nos testes de interação social e reconhecimento de objeto induzidos pelo MK-801. Além das alterações comportamentais, o tratamento repetido com MK-801 aumentou a expressão da proteína FosB/ΔFosB e diminuiu a expressão da parvalbumina no córtex pré-frontal medial (CPFm). Uma diminuição do nível de mRNA para GRN1 no hipocampo também foi observada. O tratamento com MK-801 resultou ainda em aumento no número de astrócitos GFAP-positivos no CPFm e na porcentagem de células microgliais Iba-1-positivas apresentando um fenótipo reativo no CPFm e hipocampo dorsal, mas sem alterar o número total de células Iba-1-positivas. Nenhuma alteração no número de células NeuN-positivas foi observada. Assim como para as alterações comportamentais, as alterações moleculares induzidas pelo MK-801 também foram atenuadas pelo CBD. Entretanto, o CBD por si só não induziu qualquer efeito. Alémdisso, os efeitos do CBD foram semelhantes àqueles induzidos pelo tratamento repetido com clozapina. Estes resultados indicam que o tratamento repetido com o CBD, semelhante à clozapina, atenuou as alterações comportamentais tipo-esquizofrenia e as alterações moleculares observadas após a administração repetida de um antagonista dos receptores NMDA. Estes dados reforçam a proposta de que o CBD possui propriedades antipsicóticas. Embora os possíveis mecanismos de ação envolvidos nesses efeitos não estejam completamente elucidados, eles poderiam envolver as propriedades antiinflamatórias e neuroprotetoras do CBD. Além disso, nossos dados suportam a visão de que a inibição da microglia ativada pode ser benéfica para a melhora dos sintomas da esquizofrenia
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 13.02.2015
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    • ABNT

      GOMES, Felipe Villela; GUIMARÃES, Francisco Silveira. Tratamento repetido com canabidiol atenua alterações comportamentais e moleculares em um modelo de esquizofrenia baseado no antagonismo dos receptores NMDA. 2015.Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2015. Disponível em: < http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-05012016-224242/ >.
    • APA

      Gomes, F. V., & Guimarães, F. S. (2015). Tratamento repetido com canabidiol atenua alterações comportamentais e moleculares em um modelo de esquizofrenia baseado no antagonismo dos receptores NMDA. Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-05012016-224242/
    • NLM

      Gomes FV, Guimarães FS. Tratamento repetido com canabidiol atenua alterações comportamentais e moleculares em um modelo de esquizofrenia baseado no antagonismo dos receptores NMDA [Internet]. 2015 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-05012016-224242/
    • Vancouver

      Gomes FV, Guimarães FS. Tratamento repetido com canabidiol atenua alterações comportamentais e moleculares em um modelo de esquizofrenia baseado no antagonismo dos receptores NMDA [Internet]. 2015 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-05012016-224242/


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