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Tese

Estudo das variações no número de cópias (CNVs) das regiões subteloméricas em portadores de malformações congênitas e deficiência intelectual (2014)

  • Authors:
  • Autor USP: NOVO FILHO, GIL MONTEIRO - FM
  • Unidade: FM
  • Sigla do Departamento: MPE
  • Subjects: INTELIGÊNCIA; VARIAÇÃO GENÉTICA; VARIAÇÕES ESTRUTURAIS; ANORMALIDADES CROMOSSÔMICAS; REAÇÃO EM CADEIA POR POLIMERASE; ANÁLISE DE SEQUÊNCIA DE DNA
  • Keywords: Análise de sequência com séries de oligonucleotídeos; Anormalidades congênitas; Congenital abnormalities; Deficiência intelectual; Deficiências do desenvolvimento; Developmental disabilities; DNA copy number variations; Intellectual disability; Multiplex polymerase chain reaction/methods; Oligonucleotide array sequence analysis; Reação em cadeia da polimerase multiplex/métodos; Variações do número de cópias de DNA
  • Language: Português
  • Abstract: A variação no número de cópias gênicas (CNVs) é a alteração estrutural mais prevalente no genoma humano. Estas alterações estão presentes em alta proporção nos subtelômeros, quando comparados com o resto do genoma. Isso ocorre principalmente porque essas regiões são ricas em genes e porque apresentam sequências repetitivas que as tornam suscetíveis a rearranjos genômicos. Na literatura os rearranjos subteloméricos, como deleções, duplicações e translocações estão associados à etiologia da deficiência intelectual (DI), do atraso no desenvolvimento neuropsicomotor (ADNPM) e das malformações congênitas (MC). Estudos prévios com pacientes com DI revelaram taxas de CNVs patogênicas em regiões subteloméricas variando de 2,4% a 4,8%. Os objetivos desse trabalho foram: investigar a presença das CNVs subteloméricas nos pacientes portadores de malformações congênitas e deficiência intelectual, caracteriza-las quanto a extensão e patogenicidade e sugerir os mecanismos produtores dessas alterações. Foram analisadas 105 amostras de DNA de pacientes com DI/ADNPM associada a MC. Utilizamos a técnica de MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) com kits específicos para regiões subteloméricas (P036 e P070). Dentre os pacientes que apresentaram alterações pela técnica de MLPA, 7 pacientes foram submetidos à técnica de array, utilizando as plataformas Agilent SurePrint G3 Genoma Humano microarray 180 K e HumanCytoSNP-12 BeadChip Illumina®. O MLPA permitiu identificar alteraçõessubteloméricas em 14,28% dos casos, sendo 7 pacientes com uma deleção isolada, 7 pacientes apresentaram uma deleção concomitante a uma duplicação e um paciente apresentou duas duplicações. A análise por array confirmou as alterações encontradas por MLPA e permitiu a delimitação acurada dos pontos de quebra genômicos. A análise combinada utilizando bioinformática com diferentes ferramentas: DGV (Database of Genomic Variants), DECIPHER (Database of Chromosomal Imbalance and Phenotype in Humans Using Ensembl Resources), UCSC Genome Bioinformatics e DAVID (Database for Annotation, Visualization and Integrated Discovery), revelou um total de 8 genes sugestivos de serem responsáveis por fenótipos clínicos distintos. Dentre eles, o gene DIAPH1 foi relacionado à microcefalia, o gene CTNND2 à DI e o gene OTOS à surdez. O array revelou elementos repetitivos, sequências teloméricas e/ou STRs nas regiões próximas aos pontos de quebra estudados. Também nos permitiu inferir que os pontos de quebra com deleção simples são sugestivos de NHEJ ou MMEJ e os casos que apresentaram rearranjos complexos: FoSTeS ou MMBIR. A estratégia teve sucesso em identificar CNVs subteloméricas e associá-las ao fenótipo dos pacientes e, adicionalmente, possibilitou a sugestão dos mecanismos que as produziram
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 13.10.2014
    • Acesso à fonte
    How to cite
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    • ABNT

      NOVO FILHO, Gil Monteiro. Estudo das variações no número de cópias (CNVs) das regiões subteloméricas em portadores de malformações congênitas e deficiência intelectual. 2014. Dissertação (Mestrado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2014. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5141/tde-13012015-115515/. Acesso em: 04 jan. 2026.

    • APA

      Novo Filho, G. M. (2014). Estudo das variações no número de cópias (CNVs) das regiões subteloméricas em portadores de malformações congênitas e deficiência intelectual (Dissertação (Mestrado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5141/tde-13012015-115515/

    • NLM

      Novo Filho GM. Estudo das variações no número de cópias (CNVs) das regiões subteloméricas em portadores de malformações congênitas e deficiência intelectual [Internet]. 2014 ;[citado 2026 jan. 04 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5141/tde-13012015-115515/

    • Vancouver

      Novo Filho GM. Estudo das variações no número de cópias (CNVs) das regiões subteloméricas em portadores de malformações congênitas e deficiência intelectual [Internet]. 2014 ;[citado 2026 jan. 04 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5141/tde-13012015-115515/

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