Enantiosseletividade na disposição cinética e no metabolismo da ciclofosfamida e ajuste de dose do bussulfano em pacientes submetidos a transplante de células tronco hematopoéticas (2013)
- Authors:
- Autor USP: CASTRO, FRANCINE ATTIÉ DE - FCFRP
- Unidade: FCFRP
- Sigla do Departamento: S/D
- Subjects: FÁRMACOS (ADMINISTRAÇÃO E DOSAGEM); METABOLISMO; CÉLULAS-TRONCO (TRANSPLANTE)
- Keywords: Bussulfano; Busulfan; Ciclofosfamida; Cyclophosphamide; Farmacocinética; Hematopoietic stem cell transplantation; Pharmacokinectics; Transplante de Células Tronco Hematopoéticas
- Language: Português
- Abstract: O bussulfano (BU) e a ciclofosfamida (CY) são fármacos utilizados nos regimes de condicionamento pré-transplante de células tronco hematopoéticas (TCTH). O BU apresenta estreito intervalo terapêutico, alta variabilidade interindividual na farmacocinética e graves reações adversas. O presente estudo avaliou a administração de uma dose teste de BU oral para a individualização do regime de dosagem, definiu o melhor tempo de coletas esparsas para o monitoramento terapêutico do BU e validou um algoritmo baseado em modelo compartimental e farmacocinética populacional em pacientes submetidos ao TCTH. Trinta pacientes portadores de doenças hematológicas tiveram o tratamento com BU individualizado baseado em uma dose teste oral de 0,25 mg/Kg de BU. As doses foram baseadas no clearance aparente calculado na dose teste e as concentrações plasmáticas foram confirmadas após a quinta dose de tratamento. Os coeficientes de variação obtidos entre os valores de clearance avaliados na dose teste e na quinta dose foram <= 30%, exceto para 5 pacientes. Não foram observadas associação entre os parâmetros farmacocinéticos do BU e a evolução clínica dos pacientes. Com a finalidade de estimar os melhores tempos de coletas ideais para aplicação no monitoramento terapêutico do BU, um modelo farmacocinética populacional foi utilizado e um esquema de coletas esparsas com não mais de cinco amostras por paciente (t = 0,5; 2,25; 3; 4 e 5 horas após a dose) demonstrou ser suficiente para a caracterização da farmacocinética do BU. O presente estudo avaliou também a farmacocinética dos enantiômeros da ciclofosfamida (CY) e seus metabólitos (4-hidroxiciclofosfamida e carboxiciclofosfamida), em pacientes submetidos ao TCTH. Foram investigados pacientes portadores de esclerose sistêmica (n=10) e esclerose múltipla (n=10) em regime de condicionamento com 50 mg CY /kg/dia durante 4 dias.Dois ensaios específicos baseados na análise por LC-MS/MS foram desenvolvidos e validados para analisar os enantiômeros da CY e seus metabólito 4- hidroxiciclofosfamida (HCY) e carboxiciclofosfamida (CEPM) em plasma humano. Os parâmetros farmacocinéticos dos enantiômeros da CY e seus metabólitos foram calculados empregando o programa WinNonlin e mostraram acúmulo plasmático dos enantiômeros (S)- (-)-CY (AUC 215, 0 vs 186,2 ?g.h/mL para os paciente EM e 219,1 vs 179,2 ?g.h/mL para os paciente ES) e HCY (1), provavelmente o (R)-(+)-HCY (AUC 5,6 vs 3,7 ?g.h/mL para os paciente EM e 6,3 vs 5,6 ?g.h/mL para os paciente ES) em ambos os grupos de pacientes investigados. A disposição cinética do metabólito CEPM não mostrou enantiosseletividade. A farmacocinética da CY e seus metabólitos HCY e CEPM não diferiu entre os pacientes portadores de EM ou ES. Não foi observado correlação entre o metabolismo da CY e os genótipos avaliados (CYP2B6 e CYP2C9). Não foi possível correlacionar os valores de AUC0-? dos enantiômeros da CY e/ou dos metabólitos HCY e CEPM com a toxicidade ao uso de CY em virtude do pequeno número de pacientes investigados
- Imprenta:
- Publisher place: Ribeirão Preto
- Date published: 2013
- Data da defesa: 21.08.2013
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ABNT
CASTRO, Francine Attié de. Enantiosseletividade na disposição cinética e no metabolismo da ciclofosfamida e ajuste de dose do bussulfano em pacientes submetidos a transplante de células tronco hematopoéticas. 2013. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2013. Disponível em: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60134/tde-22082013-133138/. Acesso em: 13 mar. 2026. -
APA
Castro, F. A. de. (2013). Enantiosseletividade na disposição cinética e no metabolismo da ciclofosfamida e ajuste de dose do bussulfano em pacientes submetidos a transplante de células tronco hematopoéticas (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de https://teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60134/tde-22082013-133138/ -
NLM
Castro FA de. Enantiosseletividade na disposição cinética e no metabolismo da ciclofosfamida e ajuste de dose do bussulfano em pacientes submetidos a transplante de células tronco hematopoéticas [Internet]. 2013 ;[citado 2026 mar. 13 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60134/tde-22082013-133138/ -
Vancouver
Castro FA de. Enantiosseletividade na disposição cinética e no metabolismo da ciclofosfamida e ajuste de dose do bussulfano em pacientes submetidos a transplante de células tronco hematopoéticas [Internet]. 2013 ;[citado 2026 mar. 13 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60134/tde-22082013-133138/
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