Aplicação da genética molecular no manejo dos distúrbios do crescimento (2009)
- Autor:
- Autor USP: JORGE, ALEXANDER AUGUSTO DE LIMA - FM
- Unidade: FM
- Sigla do Departamento: MCM
- Subjects: TRANSTORNOS DO CRESCIMENTO (GENÉTICA;TERAPIA;DIAGNÓSTICO); HORMÔNIO DO CRESCIMENTO (FARMACOLOGIA;APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS); CRESCIMENTO (GENÉTICA)
- Language: Português
- Abstract: O crescimento é um processo comum a todos os organismos multicelulares sendo essencial para formação de um indivíduo adulto saudável. O crescimento é um marcador sensível do estado de saúde da criança e desvios em relação ao padrão de normalidade podem ser a primeira manifestação de uma grande variedade de doenças que envolvem diversos sistemas e comprometem o crescimento de maneira distinta. A altura final é uma típica característica humana com herança poligênica. Porém diversas mutações em genes envolvidos no desenvolvimento da cartilagem de crescimento ou que participam no eixo GH/IGF-1 são causadores de formas monogênicas de baixa estatura. Defeitos isolados do gene SHOX são considerados a principal causa monogênica de baixa estatura. O fenótipo pode variar de baixa estatura aparentemente idiopática (BEI) até o quadro típico de discondrosteose de Leri-Weill. Nossos estudos confirmaram a freqüência de mutações do SHOX na ordem de 3% em crianças com BEI e demonstramos que a seleção de pacientes pelo escore de desvio padrão (Z) da relação altura sentada (AS) por altura total (AT) ajustada para sexo e idade (Z da AS/AT) é uma ferramenta útil para selecionar dentre as crianças com BEI, aquelas que devem ser rastreadas do ponto de vista molecular para mutações no SHOX.A síndrome de Noonan (SN) é outra condição freqüente e subdiagnosticada em nosso meio. Ela é caracterizada por anormalidades congênitas múltiplas com alterações faciais típicas, baixa estatura,deformidade torácica e cardiopatia congênita. Em nossos estudos, além de analisar a freqüência de mutações no gene PTPN11 em pacientes brasileiros com SN, avaliamos a resposta ao tratamento com rhGH de crianças com SN com e sem mutação neste gene. Nossos resultados sugerem que as mutações do PTPN11 causam um estado de insensibilidade parcial ao GH, resultando em pior resposta ao tratamento quando comparado com pacientes com SN sem mutação neste gene. Outra condição estudada em nosso grupo foi a insensibilidade ao GH (IGH). Um exame chave para estabelecer o diagnóstico da IGH é o teste de geração de IGF-1 e IGFBP-3, onde se avalia a capacidade do GH exógeno de elevar estes dois peptídeos. Nós demonstramos a falta de reprodutibilidade deste teste, alertando da necessidade de confirmação do mesmo em condições onde a suspeita clínica não é clara. Também tivemos a oportunidade de investigar do ponto de vista molecular diversos pacientes brasileiros afetados, descrevendo duas novas mutações (p.Y113X e p.S244I) no receptor de GH (GHR). Demonstramos que diversos pacientes brasileiros apresentam a mutação E180Splice. Esta mesma mutação já foi descrita em pacientes do Equador, Chile e de Israel; e trata-se de um efeito fundador. Por fim nosso grupo tem se dedicado a investigar as variantes genéticas que modulam a resposta terapêutica ao rhGH. Nossosestudos foram um dos primeiros a relacionar um polimorfismo comum do GHR, a ausência do exon 3 \2013 GHRd3,com uma melhor resposta ao tratamento com rhGH. Este resultado foi confirmado por uma meta-análise recentemente publicada. Nós também identificamos que polimorfismos presentes na região promotora do gene da IGFBP-3, uma das principais proteínas que carreiam o IGF-1 na circulação, também modula a resposta a terapia do rhGH de crianças com deficiência deste hormônio. Os estudos de farmacogenética do GH devem permitir, em um futuro próximo, a individualização do tratamento baseado na carga genética de cada criança, permitindo resultados mais uniformes e previsíveis do tratamento com este hormônio
- Imprenta:
- Data da defesa: 29.09.2009
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ABNT
JORGE, Alexander Augusto de Lima. Aplicação da genética molecular no manejo dos distúrbios do crescimento. 2009.Universidade de São Paulo, São Paulo, 2009. -
APA
Jorge, A. A. de L. (2009). Aplicação da genética molecular no manejo dos distúrbios do crescimento. Universidade de São Paulo, São Paulo. -
NLM
Jorge AA de L. Aplicação da genética molecular no manejo dos distúrbios do crescimento. 2009 ; -
Vancouver
Jorge AA de L. Aplicação da genética molecular no manejo dos distúrbios do crescimento. 2009 ; - Response to Letter to the Editor: ""IHH Gene Mutations Causing Short Stature With Nonspecific Skeletal Abnormalities and Response to Growth Hormone Therapy"" [Carta]
- Management of endocrine disease: Diagnostic and therapeutic approach of tall stature
- Update on new GH-IGF axis genetic defects
- Whole Exome Sequencing in the Investigation of Growth Disorders, Including Patients with Primary IGF-1 Deficiency
- Long-term response to growth hormone therapy in a patient with short stature caused by a novel heterozygous mutation in NPR2
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- Abordagem clínica
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