Avaliação do padrão de degeneração e regeneração muscular em diferentes modelos murinos para distrofias musculares progressivas (2009)
- Authors:
- Autor USP: OLIVEIRA, PAULA CRISTINA GORGUEIRA ONOFRE - IB
- Unidade: IB
- Sigla do Departamento: BIO
- Subjects: DISTROFIA MUSCULAR; EXPRESSÃO GÊNICA
- Language: Português
- Abstract: As distrofias musculares constituem um grupo heterogêneo de doenças caracterizadas por uma degeneração progressiva e irreversível da musculatura esquelética. A fraqueza muscular se manifesta quanto existe um desequilíbrio entre os ciclos de degeneração e regeneração, com subseqüente substituição por tecido conjuntivo e adiposo das fibras musculares eliminadas. Diversos fatores estão implicados nestes processos, e as vias de atuação de cada um deles ainda não são totalmente conhecidas. Os mais importantes marcadores da via miogênica são os fatores Myf5, MyoD, Myf6 e miogenina. Os marcadores da degeneração, por sua vez, são o TGFß-1, citocina inflamatória provavelmente envolvida no processo de fibrose do músculo distrófico, e o aumento da expressão do próprio colágeno, componente da matriz extracelular. O objetivo do presente projeto consistiu em estudar os fatores relacionados com as vias de degeneração e regeneração em modelos murinos distróficos com diferentes defeitos nas proteínas musculares, para elucidação dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos, visando terapias. Para tal, foram estabelecidas três abordagens: 1-) Estudar o potencial terapêutico de células-tronco mesenquimais de medulas óssea, nos modelos Lama2dy-2J/J (deficiente para a proteína a2-laminina) e Largemyd (defeito de glicosilação); 2-) Estudar a expressão relativa dos genes envolvidos nas vias de degeneração e regeneração nos diferentes modelos murinos para distrofias musculares; 3-)Estudar o papel da distrofina e a2-laminina na organização do complexo distrofina-glicoproteínas associadas no músculo esquelético, através da produção de um camundongo duplo-mutante deficiente para estas duas proteínas. Na primeira abordagem, células-tronco mesenquimais de medula, expressando a proteína eGFP, foram injetadas por via sistêmica em camundongos Lama2dy-2J/J e Largemyd, mas não foram localizadas posteriormente no músculo dos animais testados. ) Testes complementares mostraram que células MSC e C2C12 expressando eGFP permanecem por curtos períodos de tempo no tecido injetado, sugerindo que são eliminadas do músculo distrófico em virtude da expressão permanente de eGFP. Análise funcional realizada nestes animais mostrou uma grande heterogeneidade de resposta nos diversos testes aplicados, compatível com a variabilidade clínica também observada em pacientes humanos. Na segunda abordagem, analisamos a expressão dos genes da cascata de degeneração e regeneração nos modelos distróficos mdx, SJL/J, Lama2dy-2J/J e Largemyd, e correlacionamos estes resultados com o padrão histopatológico de cada modelo. Os resultados observados sugerem que o gene TGFß-1 é ativado pelo processo distrófico em qualquer grau de degeneração, enquanto a ativação da expressão do gene PCOL possivelmente ocorre nos estágios iniciais deste processo. Observou-se também que cada mecanismo patofisiológico atuou de forma diversa na ativação da regeneração, com diferenças na induçãoda proliferação das células-satélite, mas sem alterações no estimulo à diferenciação. Assim, a disfunção na população de células-satélite pode representar um mecanismo importante na patogênese das distrofias musculares. Na terceira abordagem, um modelo murino duplo-mutante para as proteínas distrofina e a2-laminina foi gerado a partir de cruzamentos das linhagens mdx e Lama2dy-2J/J, com a proporção mendeliana esperada, sendo, portanto, viável. O animal duplo-afetado está apresentando fraqueza muscular mais acentuada que os modelos parentais. Estudos complementares de proteínas musculares serão ainda realizados neste novo modelo para verificar a presença ou não das demais proteínas do DGC e sua relação com o padrão de degeneração/regeneração muscular
- Imprenta:
- Data da defesa: 22.04.2009
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ABNT
OLIVEIRA, Paula Cristina Gorgueira Onofre. Avaliação do padrão de degeneração e regeneração muscular em diferentes modelos murinos para distrofias musculares progressivas. 2009. Dissertação (Mestrado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2009. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-25052009-151201/. Acesso em: 15 out. 2024. -
APA
Oliveira, P. C. G. O. (2009). Avaliação do padrão de degeneração e regeneração muscular em diferentes modelos murinos para distrofias musculares progressivas (Dissertação (Mestrado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-25052009-151201/ -
NLM
Oliveira PCGO. Avaliação do padrão de degeneração e regeneração muscular em diferentes modelos murinos para distrofias musculares progressivas [Internet]. 2009 ;[citado 2024 out. 15 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-25052009-151201/ -
Vancouver
Oliveira PCGO. Avaliação do padrão de degeneração e regeneração muscular em diferentes modelos murinos para distrofias musculares progressivas [Internet]. 2009 ;[citado 2024 out. 15 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-25052009-151201/ - Caracterização do perfil de expressão gênica das células-satélite de camudongos distróficos com diferentes defeitos moleculares
- Poor maintenance of eGFP-mesenchymal stem cells in the dystrophic muscle
- Muscle satellite cells and impaired late stage regeneration in diferent murine models for muscular dystrophies
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