Tese

Programa de Triagem de compostos e estratégia para prospecção e desenvolvimento em larga escala de novos bioativos com potencial antimicobacteriano (2008)

• Authors:
  • Galetti, Fabio Cícero de Sá
  • Silva, Celio Lopes (Orientador)
• Autor USP: GALETTI, FÁBIO CICERO DE SÁ - FMRP
• Unidade: FMRP
• Sigla do Departamento: RBI
• Subjects: TUBERCULOSE; FÁRMACOS (DESENVOLVIMENTO)
• Language: Português
• Abstract: O atual tratamento da tuberculose (TB) implica na terapia combinada de quatro diferentes drogas por pelo menos seis meses o que pode levar a não adesão do paciente ao regime terapêutico. O abandono da terapia é um dos principais fatores que favorecem o aumento dos casos de tuberculose multidroga resistente(MDR- TB) e tuberculose extremamente resistente (XDR- TB), que somados aos problemas de co-infecção com HIV/AIDS, diminuem drasticamente a eficácia anti- TB das drogas de primeira escolha. Estes fatores indicam a necessidade urgente para descoberta de uma nova droga para ser-aplicada no tratamento da TB. Desta forma o Núcleo de Pesquisas em Tuberculose (NPT), estabeleceu o programa de triagem de compostos, utilizando a estratégia de triagem aleatória de compostos em larga escala, para prospecção de potenciais novos bioativos anti- TB, tanto de produtos naturais (biodiversidade brasileira) como de produtos de origem sintética. Basicamente a plataforma é constituída de três etapas principais: (i) determinação da concentração inibitória mínima(CIM) das amostras contra o bacilo da TB; (ii) realização de estudos de citotoxicidade (IC'cind.50') e atividade biológica em macrófagos infectados; e (iii) determinação da atividade biológica em modelos de TB experimental. Foram realizados bioensaios in vitro de concentração inibitória mínima frente à cepa de Mtb (H37Rv A TCC 27294) com um total de 2076 amostras: 81,41 % de extratos brutos de produtos naturais, 13,34%de amostras fracionadas ou isoladas dos produtos naturais e 5,25% de compostos sintéticos. Os resultados selecionaram 60 extratos com CIM inferior a 125 µg/mL que levaram ao isolamento de dois bioativos do extrato bruto da esponja marinha Aplysina cauliformis. Estes extratos apresentaram inédita atividade anti- TB in vitro, ausência de citotoxicidade em células de mamíferos e capacidade de reduzir em 3,53 log de UFCs a carga bacilar intracelularmente semelhante à droga padrão RFP. Resultados semelhantes também foram encontrados para três compostos sintéticos, dois análogos heterocíclicos da nitrofurazona com CIM=16 µMol e um derivado análogo da INH (composto 227) com CIM=2 µMol. Todas os três compostos apresentaram excelentes índices de seletividade sendo o melhor deles caracterizado para o composto 227 (IS > 250). O mesmo composto também apresentou resultado promissor em teste pré-clínico em modelo murino de TB experimental ao reduzir significativamente a carga bacilar de tecido pulmonar em 3,27 log de UFC quando comparado ao controle negativo (animais não tratados). Por fim, testes preliminares detectaram uma atividade imunomoduladora em potencial para o composto na resposta contra a TB. As análises dos resultados indicaram o sucesso do Programa de Triagem de compostos e a eficácia da estratégia de triagem aleatória em larga escala em identificar potenciais novos bioativos anti- TB em curto período de tempo e baixoinvestimento de capital
• Imprenta:
  • Publisher place: Ribeirão Preto
  • Date published: 2008
• Data da defesa: 03.11.2008

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• ABNT

  GALETTI, Fabio Cícero de Sá. Programa de Triagem de compostos e estratégia para prospecção e desenvolvimento em larga escala de novos bioativos com potencial antimicobacteriano. 2008. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2008. . Acesso em: 07 out. 2024.

• APA

  Galetti, F. C. de S. (2008). Programa de Triagem de compostos e estratégia para prospecção e desenvolvimento em larga escala de novos bioativos com potencial antimicobacteriano (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto.

• NLM

  Galetti FC de S. Programa de Triagem de compostos e estratégia para prospecção e desenvolvimento em larga escala de novos bioativos com potencial antimicobacteriano. 2008 ;[citado 2024 out. 07 ]

• Vancouver

  Galetti FC de S. Programa de Triagem de compostos e estratégia para prospecção e desenvolvimento em larga escala de novos bioativos com potencial antimicobacteriano. 2008 ;[citado 2024 out. 07 ]

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