Tese

Estudo da ativação da coagulação e sua relação com as citocinas reguladoras da inflamação no modelo transgênico da leucemia promielocítica aguda (2008)

• Authors:
  • Pintão, Maria Carolina Tostes
  • Rego, Eduardo Magalhães (Orientador)
• Autor USP: PINTÃO, MARIA CAROLINA TOSTES - FMRP
• Unidade: FMRP
• Sigla do Departamento: RCM
• Subjects: LEUCEMIA; COAGULAÇÃO INTRAVASCULAR DISSEMINADA; INTERLEUCINAS
• Language: Português
• Abstract: Introdução: A coagulopatia associada à leucemia promielocítica aguda (LPA) é caracterizada por ativação difusa da coagulação, fibrinólise e proteólise. Os blastos da LPA produzem citocinas inflamatórias como TNF e IL 1’beta’, as quais regulam negativamente as propriedades anticoagulantes do endotélio vascular normal e estimulam suas propriedades pró-coagulantes. Entretanto, o papel in vivo das citocinas pró-inflamatórias na coagulopatia associada à LPA é desconhecido. Camundongos transgênicos hCG-PMURAR’alfa’ desenvolvem uma forma de leucemia mielóide aguda semelhante a LPA humana do ponto de vista morfológico, molecular e quanto a resposta a diferentes terapias, entretanto nenhum estudo até hoje determinou se há e quais são as alterações da hemostasia neste modelo. Objetivos: a) investigar a existência de alterações laboratoriais sugestivas de coagulação intravascular disseminada (CIVD) por meio da dosagem do complexo trombina- antitrombina (TAT) e do inibidor do ativador do plasminogênio-1 (PAI1); b) pesquisar a presença de trombos e/ou hemorragia por meio da análise histopatológica e da histoquímica; c) determinar os níveis séricos de citocinas pró e antiinflamatórias (IL6, IL 10, MCP1, INFy, TNF e IL 12p70); d) correlacionar estes parâmetros (quando alterados) com o tamanho da massa tumoral. Métodos: Foram avaliados 12 animais leucêmicos e 22 animais selvagens como controles. O sangue foi coletado por punção cardíaca utilizando seringa comcitrato 3,2%, e o plasma obtido por centrifugação e estocado -80°C até a realização dos testes. A dosagem do TAT e da atividade do PAI1 foram feitas por ELISA. As citocinas foram dosadas usando o teste "BD TM CBA Mouse Inflammation Kif' (do inglês, Cytometric Bead Array, kit inflamatório de camundongos). A análise histológica foi realizada em cortes de medula óssea, baço, fígado, pulmão, rim, cérebro e coração incluídos em parafina e corados com HE, enquanto a deposição ) de fibrina foi avaliada por histoquímica usando a técnica da hematoxilina ácida fosfotúngstica de Mallory (PTAH). Os dados foram expressos pela mediana (25’25 graus’-75’75 graus’ percentis), as comparações entre animais leucêmicos e controles foram feitas pelo método de Mann-Whitney (bicaudal), e as correlações entre as variáveis por meio da correlação de Pearson. Resultados: Os níveis plasmáticos do TAT estavam elevados nos animais leucêmicos em comparação aos selvagens [48,1 ng/ml (37,7 ng/ml- 61,4 ng/ml) versus 17,7 ng/ml (10,9 ng/ml -34,3 ng/ml) respectivamente; p=0,010]. Atividade do PAI1 também estava elevada nos animais leucêmicos em comparação aos controles [10,4 ng/ml (2,3 ng/ml -21,5 ng/ml) versus 0,8 ng/ml (0,6 ng/ml -1,5 ng/ml), respectivamente; p=0,002]. Análise histológica confirmou o diagnóstico de leucemia, mas não houve sinais de trombose ou sangramento nos cortes analisados. Também não houve sinais de deposição de fibrina pela coloração PTAH. Dentre as citocinasavaliadas apenas os níveis de TNF foram significativamente diferentes nos animais leucêmicos em comparação aos controles [18.7 pg/ml (13,8 pg/ml- 26,6 pg/ml) versus 3,9 pg/ml (3,5 pg/ml -5,8 pg/ml) em leucêmicos e controles respectivamente; p<0,002]. Os níveis do TAT não se correlacionaram aos do TNF, ao peso do baço (expresso como fração do peso corporal) ou ao número de blastos na medula óssea. Ao contrário observamos correlação direta entre os níveis de PAI1 e o TNF (p=0,008). Conclusões: Demonstramos pela primeira vez que os camundongos transgênicos hCG-PML/RAR’alfa’ leucêmicos apresentam ativação espontânea da coagulação com elevação do TAT e do PAI1, mas sem evidências histológicas de deposição de fibrina. Níveis aumentados de TNF também foram detectados, e correlacionaram-se diretamente com os níveis de PAI1. Estes dados sugerem que o TNF, mas não as demais citocinas testadas, tem papel relevante na patogênese ) da LPA. Além disto, nossos resultados demonstraram a utilidade do modelo transgênico para o estudo da fisiopatologia da coagulopatia associada à LPA, e sendo de valia no desenvolvimento de novas intervenções terapêuticas. Palavras chave: Leucemia promielocítica aguda, coagulopatia, citocinas, fibrinólise, coagulação intravascular disseminada
• Imprenta:
  • Publisher place: Ribeirão Preto
  • Date published: 2008
• Data da defesa: 29.10.2008

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How to cite

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• ABNT

  PINTÃO, Maria Carolina Tostes. Estudo da ativação da coagulação e sua relação com as citocinas reguladoras da inflamação no modelo transgênico da leucemia promielocítica aguda. 2008. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2008. . Acesso em: 04 nov. 2024.

• APA

  Pintão, M. C. T. (2008). Estudo da ativação da coagulação e sua relação com as citocinas reguladoras da inflamação no modelo transgênico da leucemia promielocítica aguda (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto.

• NLM

  Pintão MCT. Estudo da ativação da coagulação e sua relação com as citocinas reguladoras da inflamação no modelo transgênico da leucemia promielocítica aguda. 2008 ;[citado 2024 nov. 04 ]

• Vancouver

  Pintão MCT. Estudo da ativação da coagulação e sua relação com as citocinas reguladoras da inflamação no modelo transgênico da leucemia promielocítica aguda. 2008 ;[citado 2024 nov. 04 ]

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