Modulação da via de sinalização do TGFß e do VEGF pela oncoproteína PML-RARa (2008)
- Authors:
- Autor USP: PONTES, LORENA LÔBO DE FIGUEIREDO - FMRP
- Unidade: FMRP
- Sigla do Departamento: RCM
- Subjects: LEUCEMIA; EXPRESSÃO GÊNICA
- Language: Português
- Abstract: Embora o TGFß atue como supressor tumoral no início da tumorigênese, a progressão neoplásica freqüentemente se acompanha de responsividade alterada ao TGFß e aumento da angiogênese. A leucemia promielocítica aguda (LPA) caracteriza-se por rearranjo dos genes PML e RARa nos cromossomos 15 e 17, respectivamente. A expressão do PMURARa está associada à resistência às ações do TGFß, que também regula a expressão gênica e protéica do VEGF. A halofuginona (HF) é um alcalóide capaz de regular o TGFß e reduzir a angiogênese em tumores não hematopoéticos. Neste trabalho, objetivamos estudar na LPA: (1) a angiogênese mediada pelo TGFß e VEGF; (2) a interação entre a via do TGFß e a presença do PML-RARa e (3) os efeitos da HF nas linhagens NB4 e NB4-R2. A análise do TGFß por western blot mostrou maior expressão desta proteína em células leucêmicas do que em células normais da medula óssea (MO). A quantificação, por ELISA, do TGFß e, por citometria de fluxo (CMF), de VEGF e angiogenina mostrou que as células leucêmicas secretam altos níveis desses fatores angiogênicos. A imunoistoquímica da MO de camundongos leucêmicos PML-RARa revelou aumento da densidade microvascular e do VEGF em relação aos animais selvagens. Um modelo condicional retroviral no qual a expressão do PML-RARa é regulada pela tetraciclina foi gerado em precursores hematopoéticos da MO murina, submetidos ao tratamento com doxiciclina e/ou HF durante 72 horas. Na presença do PML-RARa, o Tgfß seencontrou reprimido, resultando em regulação positiva do c-Myc, sendo este efeito acentuado pelo tratamento das células com HF. Células NB4 e NB4-R2, esta última resistente ao ATRA, foram cultivadas sob doses crescentes de HF (6,25 a 100 ng/mL) e/ou ATRA '10 POT. -6' M durante 72 horas. A HF inibiu o crescimento celular de maneira dose-dependente a partir de 24 horas do tratamento (P < 0,001). A análise por CMF da marcação com Anexina V / iodeto de propídeo e ) bromodeoxiuridina / BCL-2 mostrou um aumento progressivo da apoptose e bloqueio do ciclo celular na transição G1/S concomitante à redução de BCL-2 (P < 0,001). A HF também levou ao aumento da expressão protéica de TGFß e SMAD4 nos extratos nucleares das células NB4 e à redução da produção de TGFß, VEGF e angiogenina (nesta última, P < 0,001) em altas doses. A análise da expressão de genes-alvo do TGFß em resposta à HF por meio de PCR em Tempo Real mostrou aumento de TGFß, TßRI, P15, P21 (P < 0,001) e SMAD3 (P = 0,001) e repressão do c-MYC (P < 0,001) em ambas as linhagens. Os resultados mostram que na LPA: (1) a angiogênese está aumentada; (2) a regulação dos genes-alvo do TGFß é dependente do PML-RARa; e (3) a HF teve efeitos anti-proliferativos e anti- angiogênicos, revertendo o bloqueio da sinalização do TGFß. Embora a desregulação das vias do TGFß e VEGF não seja suficiente para iniciar a transformação maligna, esta pode ser um segundo evento que contribui para a progressão leucêmica. Nessecontexto, a modulação da sinalização do TGFß e da angiogênese pode ter potencial terapêutico na LPA
- Imprenta:
- Publisher place: Ribeirão Preto
- Date published: 2008
- Data da defesa: 11.01.2008
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ABNT
PONTES, Lorena Lobo de Fiqueiredo. Modulação da via de sinalização do TGFß e do VEGF pela oncoproteína PML-RARa. 2008. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2008. . Acesso em: 27 dez. 2025. -
APA
Pontes, L. L. de F. (2008). Modulação da via de sinalização do TGFß e do VEGF pela oncoproteína PML-RARa (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. -
NLM
Pontes LL de F. Modulação da via de sinalização do TGFß e do VEGF pela oncoproteína PML-RARa. 2008 ;[citado 2025 dez. 27 ] -
Vancouver
Pontes LL de F. Modulação da via de sinalização do TGFß e do VEGF pela oncoproteína PML-RARa. 2008 ;[citado 2025 dez. 27 ] - Response to NK cell content does not seem to influence engraftment in ex vivo T cell depleted haploidentical stem cell transplantation. [Carta]
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