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Tese

Inter-Relação e Mecanismos Envolvidos na Indução Hipernociceptiva Mecânica e Migração de Neutrófilos pela IL-15 (2006)

  • Authors:
  • Autor USP: VERRI JUNIOR, WALDICEU APARECIDO - FMRP
  • Unidade: FMRP
  • Sigla do Departamento: RFA
  • Subjects: DOR; INFLAMAÇÃO; FARMACOLOGIA
  • Language: Português
  • Abstract: A IL-15 participa da indução e manutenção de doenças inflamatórias. Corroborando, terapias direcionadas a IL-15 são efetivas no tratamento de artrite reumatóide experimental e clínica. Considerando que hiperalgesia e migração de neutrófilos acompanham a artrite reumatóide, foi investigada a habilidade da IL-15 em induzir esses efeitos, sua inter-relação e participação da IL-15 em modelo de resposta inflamatória de origem imune em camundongos. A injeção intraplantar (i.pl.) de IL-15 induziu hipernocicepção (sensibilização dos nociceptores) mecânica dose- e tempo-dependente. A hipernocicepção mecânica induzida pela IL-15 foi inibida pelo tratamento com um antagonista misto 'ET IND. A'/'ET IND. B' de receptores para endotelina (bosentan), antagonista de receptores 'ET IND. A' (BQ-123) ou inibidor da ciclooxigenase (indometacina). Ademais, a hipernocicepção induzida pela IL-15 foi reduzida em camundongos deficientes (-/-) para IFN-'gama'. Esses resultados sugerem que a indução hipernociceptiva pela IL-15 é mediada pelo IFN-'gama', endotelinas e prostanóides. Corroborando, a injeção i.pl. de IFN-'gama' ou ET-1 induziram hipernocicepção mecânica dose- e tempo-dependente, inibidas pelo tratamento com BQ-123 ou indometacina. Além disso, o IFN-'gama' induziu aumento da produção de ET-1 e expressão de RNAm para o seu precursor (prepro-ET-1, PPET-1). A IL-15 também induziu aumento da produção de ET-1 e expressão de RNAm para PPET-1 de maneira dependente deIFN-'gama', bem como a produção de IFN-'gama' no tecido plantar. A IL-15, IFN-'gama' ET-1 induziram a produção de 'PGE IND. 2' no tecido plantar. Também foi detectada a participação da IL-15, IFN-'gama', endotelinas e prostanóides na hipernocicepção mecânica induzida pelo desafio i.pl. com ovalbumina (OVA) em animais imunizados como demonstrado pelo tratamento dos camundongos com sIL-15R'alfa'. (receptor solúvel para IL-15), animais IFN-'gama'-/-, bosentan, BQ-123 ou indometacina, respectivamente. Ratificando esses dados comportamentais, o desafio i.pl. com OVA em animais imunizados induziu o aumento da expressão de RNAm para PPET -1, o qual foi inibido pela deleção gênica do IFN-'gama' ou pelo tratamento com sIL-15R'alfa'. Nesse modelo, a produção de IFN-'gama' também foi inibida pelo tratamento com sIL-15R'alfa'. e em animais IL-18-/-. Assim, esses resultados sugerem que durante a hipernocicepção inflamatória imune iniciada por um antígeno inicia-se uma cascata de mediadores: IL-15 'seta' IFN'gama' 'seta' ET-1 'PGE IND. 2'. Ademais, utilizando abordagens farmacológicas semelhantes foi demonstrado que a IL-18 induziu hipernocicepção em camundongos pelo mesmo mecanismo que a IL-15 (IFN'gama' 'seta' ET -1 'seta' 'PGE IND. 2'), participando do mesmo modelo de inflamação. Além disso, a hipernocicepção induzi da pela IL-15 foi dependente, pelo menos em parte, da migração de neutrófilos induzida pela mesma ao tecido subcutâneo plantar. Essa hipótesebaseia-se no fato de ambos os efeitos induzidos pela IL-15 foram inibidos pelo tratamento com fucoidina (inibidor da migração de neutrófilos) e deleção da molécula de adesão, ICAM-1. Por outro lado, a IL-15 induziu migração de neutrófilos dose- e tempo-dependente para a cavidade peritoneal, inibida pelo tratamento com anticorpo anti-MIP-2/CXCL2 e MK886 9inibidor da síntese de leucotrienos) e pela deleção gênica da lL-18, MIP-1'alfa'/CCL3, TNF-'alfa' e 5-lipoxigenase. Não há participação significativa de endotelinas na migração de neutrófilos induzida pela IL-15. Ainda, a injeção intraperitoneal de IL-15 induziu a liberação de IL-18, MIP-2/CXCL2, MIP-1'alfa'/CCL3, TNF-'alfa' e 'LTB IND. 4'. O tratamento com sIL-15R'alfa' ou deleção gênica da IL-18 inibiram a migração de neutrófilos induzida pelo desafio intraperitoneal com OVA em animais imunizados e a liberação de MIP-2/CXCL2, MIP-1'alfa'/CCL3 'seta' TNF-'alfa' 'seta' 'LTB IND. 4'. Assim, em conjunto com outros dados do laboratório, os resultados sugerem que o desafio com antígeno induz migração de neutrófilos pela liberação de uma cascata de mediadores com participação preponderante da IL-15 (Antígeno 'seta' IL-15 'seta' IL-18 'seta' MIP-2/CXCL2 'seta' MIP-1'alfa'/CCL3 'seta' TNF-'alfa' 'seta' 'LTB IND. 4' Migração de neutrófilos). Dessa forma, os resultados são compatíveis com a hipótese de que a IL-15 participa na hipernocicepção e migração de neutrófilos induzidos por estímuloinflamatório de padrão Th1. Além disso, a IL-15 induziria hipernocicepção mecânica e migração de neutrófilos por mecanismos diferentes. Contudo, parece que o infiltrado neutrofilico participa na hipernocicepção, provavelmente, produzindo mediadores como IFN-'gama', ET-1 e/ou 'PGE IND. 2'. Por outro lado, a contribuição dos neutrófilos parece ser parcial, visto que, abolindo a sua presença, a hipernocicepção é apenas reduzida. Mecanismos específicos para cada tipo de tecido também podem ser uma explicação. Concluindo, este trabalho contribuiu para elucidação, pelo menos parte, dos mecanismos ativados pela IL-15 para induzir hipernocicepção mecânica e migração de neutrófilos, a participação da IL-15 em resposta inflamatória de origem imune e da relação entre migração de neutrófilos e indução da hipernocicepção pela IL-15. Ao fazê-lo, também foram sugeridas diferentes abordagens para controlar a atividade da IL-15 durante um processo inflamatório de origem imune
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 20.04.2006
    • How to cite
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    • ABNT

      VERRI JUNIOR, Waldiceu Aparecido. Inter-Relação e Mecanismos Envolvidos na Indução Hipernociceptiva Mecânica e Migração de Neutrófilos pela IL-15. 2006. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2006. . Acesso em: 13 set. 2024.

    • APA

      Verri Junior, W. A. (2006). Inter-Relação e Mecanismos Envolvidos na Indução Hipernociceptiva Mecânica e Migração de Neutrófilos pela IL-15 (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto.

    • NLM

      Verri Junior WA. Inter-Relação e Mecanismos Envolvidos na Indução Hipernociceptiva Mecânica e Migração de Neutrófilos pela IL-15. 2006 ;[citado 2024 set. 13 ]

    • Vancouver

      Verri Junior WA. Inter-Relação e Mecanismos Envolvidos na Indução Hipernociceptiva Mecânica e Migração de Neutrófilos pela IL-15. 2006 ;[citado 2024 set. 13 ]

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