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Contribuição de mediadores inflamatórios na hipernocicepção mecânica induzida por estreptozotocina (2004)

  • Authors:
  • Autor USP: CUNHA, JOICE MARIA DA - FMRP
  • Unidade: FMRP
  • Sigla do Departamento: RFA
  • Subjects: IMUNOLOGIA CELULAR; DOR (FARMACOLOGIA)
  • Language: Português
  • Abstract: Um dos agentes químicos mais utilizados para a indução experimental de diabetes é a estreptozotocina (STZ), um antibiótico sintetizado pelo fungo Streptomycetes achromogenes. As anormalidades na percepção dolorosa, como a hiperalgesia e alodinia, observadas após a administração de STZ têm sido associadas na literatura exclusivamente ao quadro hiperglicêmico. O presente estudo teve por objetivo investigar a real contribuição da hiperglicemia na gênese e manutenção da hipernocicepção mecânica induzida pela STZ, bem como a contribuição de alguns mediadores inflamatórios nesse processo. Para isso, utilizamos a metodologia de pressão em patas de ratos proposta por FERREIRA e cols. (1978b) para avaliação da hipernocicepção. Observamos que: 1) a administração única i.v. de STZ em todas as doses utilizadas (10, 20 ou 40 mg/kg) induz hipernocicepção que se instala após um período quiescente de 16 a 19 dias e persiste por pelo menos mais 15 dias (fenômeno denominado hipernocicepção persistente); 2) esse processo hipernociceptivo independe do desenvolvimento de hiperglicemia, uma vez que somente a maior dose de STZ utilizada (40 mg/Kg) induziu alterações nos níveis plasmáticos de glicose; 3) a administração diária de insulina em doses que são capazes de reverter a hiperglicemia não altera a hipernocicepção induzida pela administração i.v. de STZ (10 ou 40 mg/Kg); 4) o quadro hipernociceptivo persistente é refratário ao tratamento com indometacina, meloxicam, atenolol,talidomida, pentoxifilina, dexametasona, dipirona, diclofenaco, morfina por via intraplantar (i.pl.), doador de óxido nítrico ou inibidor da proteína quinase A, administrados em dose única após a instalação do quadro persistente; 5) o tratamento diário com dexametasona, indometacina ou atenolol não interferiu no estabelecimento da hipernocicepção persistente induzida pela administração i.v. de STZ (10 ou 40 mg/kg), sugerindo que citocinas, prostaglan- ... dinas e aminas simpatomiméticas, respectivamente, não participam desse processo; 6) contudo, a hipernocicepção persistente é revertida significativamente pelo tratamento sistêmico ou intratecal (i.t.) com morfina ou pelo tratamento i.t. com um inibidor competitivo de receptores do tipo NMDA, ácido D-2-amino-5-fosfonopentanóico (APV) , em doses que não interferem no limiar de resposta em ratos normais; 7) esse quadro hipernociceptivo persistente é refratário também ao tratamento feito 36 dias após a administração de STZ (10 ou 40 mg/Kg) com lamotrigine (inibidor da liberação de glutamato) ou MK 801 (antagonista não-competitivo de receptores para glutamato do tipo NMDA); 8) a administração i.pl. de STZ (30-300 'mü'g) induz hipernocicepção ipsilateral uma hora após a sua administração, perdurando por pelo menos 8 h e retornando aos valores controles 24 h após; 9) esse processo agudo é inibido significativamente pelo pré-tratamento com indometacina, atenolol, 8Q 788 (antagonista dereceptores endotelinérgicos do tipo 'ET IND. B'), MK 801, morfina, dipirona, diclofenaco, SNAP (doador direto de NO) ou HOE 140 (antagonista de receptores 'B IND. 2' de bradicinina); 10) a hipernocicepção induzida pela administração i.pl. de STZ (100 'mü'g) não é significativamente alterada pelo pré-tratamento com talidomida, dexametasona, pentoxifilina, antagonista de receptores de IL-1 (IL-1ra), lamotrigine ou des-'arg POT. 8'-'leu POT. 9'-BK (antagonista de receptores de bradicinina do tipo 'B IND. 1'); 11) por outro lado, o tratamento com dexametasona, talidomida ou pentoxifilina inibiu significativamente o edema induzido pela administração i.pl. de STZ; 12) a administração i.pl. de STZ (100 'mü'g) não foi capaz de elevar os níveis de TNF'alfa', IL-6, IL-1'beta' ou CINC-1, dosados pelo método de ELISA, em homogenatos de pele de patas de ratos estimuladas com STZ; 13) a administração i.t. de STZ (10-100 'mü'g) ... induziu hipernocicepção mecânica em ambas as patas traseiras de ratos desde a primeira hora após sua administração, mantendo-se significativo por pelo menos 14 dias e decaindo posteriormente; 14) o tratamento com indometacina, atenolol, BQ 788, dipirona, diclofenaco, morfina (por via sistêmica, i.t. ou i.pl.) inibiu significativamente o quadro hipernociceptivo induzido pela administração i.t. de STZ. Esse conjunto de dados leva-nos a sugerir que a hipernocicepção induzida pela administração i.v. de STZ desenvolve-se na ausênciade hiperglicemia, contradizendo dados da literatura que associam esse quadro hipernociceptivo exclusivamente ao estado hiperglicêmico. Corroborando com esses dados, observamos que a injeção i.pl. ou i.t. de STZ foi capaz de induzir alterações no limiar nociceptivo mecânico em patas de ratos sem induzir alterações na glicemia sanguínea. A hipernocicepção aguda induzida pela administração i.pl. de STZ parece ser mediada por endotelinas, prostaglandinas (PGs), aminas simpatomiméticas, bradicinina (via receptores do tipo 'B IND. 2') e glutamato a nível,espinal, mas não por citocinas. A hipernocicepção mecânica induzida pela administração i.t. de STZ parece também ser mediada por endotelinas, prostaglandinas e aminas simpatomiméticas, mas não por citocinas. As PGs, bem como aminas simpatomiméticas e citocinas parecem, no entanto, não estar mediando o estabelecimento da hipernocicepção persistente induzida pela administração i. v. de STZ (ausência de efeito do tratamento diário com indometacina, atenolol ou dexametasona). A observação de que a hipernocicepção persistente é inibida pela administração sistêmica ou i.t. de morfina indica que neurônios secundários possam estar sendo sensibilizados direto ou indiretamente pela STZ nesse processo
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 20.05.2004

  • How to cite
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    • ABNT

      CUNHA, Joice Maria da; CUNHA, Fernando de Queiróz. Contribuição de mediadores inflamatórios na hipernocicepção mecânica induzida por estreptozotocina. 2004.Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2004.
    • APA

      Cunha, J. M. da, & Cunha, F. de Q. (2004). Contribuição de mediadores inflamatórios na hipernocicepção mecânica induzida por estreptozotocina. Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto.
    • NLM

      Cunha JM da, Cunha F de Q. Contribuição de mediadores inflamatórios na hipernocicepção mecânica induzida por estreptozotocina. 2004 ;
    • Vancouver

      Cunha JM da, Cunha F de Q. Contribuição de mediadores inflamatórios na hipernocicepção mecânica induzida por estreptozotocina. 2004 ;

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