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Estudo comparativo de parâmetros hidrofóbicos e realacionados à ionização, de série de derivados da procaína com atividade bloqueadora neuromuscular (2003)

  • Authors:
  • Autor USP: MALVEZZI, ALBERTO - IQ
  • Unidade: IQ
  • Sigla do Departamento: QFL
  • Subjects: QUÍMICA ORGÂNICA; RELAÇÕES QUANTITATIVAS ENTRE ESTRUTURA QUÍMICA E ATIVIDADE BIOLÓGICA
  • Language: Português
  • Abstract: O estudo das Relações Quantitativas entre Estrutura química e Atividade biológica (QSAR/QSAR-3D) utilizando diferentes estratégias metodológicas complementares, aplicadas iterativamente, se estende a diferentes áreas de aplicação. Dentre elas destaca-se o planejamento racional de novos fármacos e o estudo de seus mecanismos de ação. Moléculas candidatas a fármacos, geradas em estudos de QSAR-3D, freqüentemente, não se tomam fármacos por apresentarem inadequadas propriedades farmacocinéticas, ou seja, ADME (absorção, distribuição, metabolismo e excreção). Nota-se assim que o conhecimento das propriedades farmacocinéticas de ligantes deve ser uma preocupação presente, em qualquer nível de desenvolvimento de um novo fármaco e ressalta-se a importância do QSAR como uma ferramenta de grande valor, principalmente na compreensão da contribuição das propriedades físico-químicas, identificadas como sendo responsáveis pela atividade. A aplicação do QSAR permite elucidar a natureza e a grandeza das propriedades físico-químicas e estruturais nas interações entre o composto e o seu alvo biológico nos processos farmacocinéticos de ADME (TESTA, 2001; MALVEZZI et al., 2001; GAVIRAGHI et al., 2001). Recentemente, em trabalhos realizados em nosso laboratório (SIQUEIRA, 2001), envolvendo a análise de QSAR aplicada aos valores do bloqueio da transmissão neuromuscular determinados para uma série de onze brometos de [2-(4-X-benzamido)etil]benzildimetilamôniosubstituídos, demonstrou-se tanto a importância da presença de um grupo catiônico terminal como da lipofilicidade para o bloqueio da transmissão neuromuscular. No presente trabalho, visando descrever as interações hidrofóbicas determinantes da potencial atividade bloqueadora neuromuscular, para uma série de dez derivados da procaína, sendo eles: cloretos de 3-(dimetilamino) propiofenona (composto 1); de 3-(dietilamino)propiofenona (composto 2); de 3-(1-pirrolidino)propiofenona ) (composto 3); de 3-(1-piperidino )propiofenona (composto 4); de 3-(1-morfolino )propiofenona (composto 5; de 3-[1-(4-metilpiperazino)] propiofenona (composto 6); de 3-(c-hexilamino)propiofenona (composto 7); de N-[(N,N-dimetilamino )etil]benzamida (composto 8); de N-[ (N,N-dimetilamino )metil]benzamida (composto 9) e, de N-[(N,N-dimetilamino)etil]benzoato (composto 10), por nós sintetizados, determinaram-se os respectivos parâmetros hidrofóbicos e realacionados à ionização (log 'P IND.app' 'POT.SF'; log 'P IND.n' POT.SF'; log P IND.i' 'POT.SF'; ('pK IND.a' 'POT.aq') 'POT.SF'; ('pK IND.a' POt.oct') 'POT.SF'; log P IND.app' 'POT.HPLC'; log 'P IND.n' 'POT.POT'; ('pK Ind.a' 'POT.aq') 'POT.POT'; log. 'P IND.calc') obtidos por três métodos experimentais(por Shake-flask; por HPLC e potenciométrico) e por cálculo (programa CLOGP), como modelos de partição. Através da análise comparativa dos valores dos parâmetros hidrofóbicos e relacionados à ionização para a série de dez derivados daprocaína (compostos 1 - 10) sintetizados neste trabalho foi possível constatar que: (i) os valores de log'P IND.cal' modelam, apenas, parcialmente as interações hidrofóbicas refletidas nos valores de log 'P IND.ap' 'POT.SF' e de log 'P IND.aap' 'POT.HPLC' em valores de pH 3,0 e 10,0, enquanto que as interações hidrofóbicas refletidas nos valores de log 'P IND.calc' 'POT.POT' são idealmente modeladas pelos valores de log P IND.calc' (ii) nas mesmas condições experimentais, os métodos Shake-flask, HPLC e potenciométrico revelam interações hidrofóbicas proporcionais, entretanto, correlações não ideais foram observadas quanto comparados entre si; (iii) os valores de 'pK IND.a' 'POT.SF', determinados indiretamente por Shake-flask, foram validados pela determinação direta de 'pK IND.a' 'POT.POT', por potenciometria. Embora o sistema de avaliação da bloqueadora da transmissão neuromuscular tenha sido adequado, a série ) de compostos estudada não gerou valores válidos para a construção das correspondentes curvas dose-resposta. Os valores obtidos de IC50 para os compostos 3, 4 e 8 da série estudada foram insuficientes, em número, para serem utilizados em uma análise de QSAR. Estudos futuros podem ser realizados com o objetivo de verificar a atividade anestésica local para os compostos da série estudada, avaliando-se a perda da sensibilidade à estimulação sensorial, em cobaias, ou em estudos mais sofisticados de eletrofisiologia (patch clamp). Poder-se-á, assim,fornecer subsídios para elucidar as contribuições relativas da forma catiônica e da forma neutra, respectivamente de compostos ionizáveis com atividade anestésica local
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 13.03.2003
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    How to cite
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    • ABNT

      MALVEZZI, Alberto; AMARAL, Antonia Tavares do. Estudo comparativo de parâmetros hidrofóbicos e realacionados à ionização, de série de derivados da procaína com atividade bloqueadora neuromuscular. 2003.Universidade de São Paulo, São Paulo, 2003. Disponível em: < http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46135/tde-12082008-140635/ >.
    • APA

      Malvezzi, A., & Amaral, A. T. do. (2003). Estudo comparativo de parâmetros hidrofóbicos e realacionados à ionização, de série de derivados da procaína com atividade bloqueadora neuromuscular. Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46135/tde-12082008-140635/
    • NLM

      Malvezzi A, Amaral AT do. Estudo comparativo de parâmetros hidrofóbicos e realacionados à ionização, de série de derivados da procaína com atividade bloqueadora neuromuscular [Internet]. 2003 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46135/tde-12082008-140635/
    • Vancouver

      Malvezzi A, Amaral AT do. Estudo comparativo de parâmetros hidrofóbicos e realacionados à ionização, de série de derivados da procaína com atividade bloqueadora neuromuscular [Internet]. 2003 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46135/tde-12082008-140635/

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