Estudos estruturais de enzimas antioxidantes relacionadas à doença de Lou Gehrig e à esquistossomose (2002)
- Authors:
- Autor USP: CARDOSO, ROSA MARIA FERNANDES - IQSC
- Unidade: IQSC
- Subjects: FÍSICO-QUÍMICA; ENZIMAS; ESQUISTOSSOMOSE
- Language: Português
- Abstract: As enzimas Cu,Zn superóxido dismutase (Cu,Zn SOD) e glutationa S-transferase são enzimas importantes na defesa dos seres vivos contra a toxicidade dos radicais livres derivados do oxigênio. Mutações pontuais na Cu,Zn SOD humana estão associadas à patogênese e progressão da forma hereditária da esclerose amiotrófica lateral (FALS). Visando compreender a relação entre o efeito estrutural da mutação com a ocorrência da doença, as estruturas do mutante-FALS A4V/C6A/C111S da Cu,Zn SOD humana (A4V) e do seu "tipo selvagem", o mutante C6A/C111S da Cu,Zn SOD humana (HSAS), foram refinadas, respectivamente, até 1,86 'ANGSTROM' (R: 20,7% e 'R IND.free': 25,9%) e 2 'ANGSTROM' (R: 21,8% e 'R IND.free': 24,9%) de resolução. A identificação e análise das diferenças na estrutura do mutante-FALS A4V em comparação com HSAS revelam modificações estruturais sutis, nas proximidades do sítio de mutação, que podem causar distúrbios no empacotamento hidrofóbico do barril 'BETA' e da interface do dímero. Por outro lado, a Cu,Zn SOD citosólica de Schistosoma mansoni (SmCtSOD) é um alvo para o planejamento racional de drogas novas contra a esquistossomose. Visando caracterizar estruturalmente este alvo protéico para facilitar a otimização de inibidores já sintetizados, a SmCtSOD foi expressa, purificada, cristalizada e a sua estrutura foi resolvida e refinada até 2,2 'ANGSTROM' (grupo espacial P'2 IND.1''2 IND.1''2 IND.1', R: 17,5% e 'R IND.free': 24,4%) e 1,55 'ANGSTROM' de resolução (grupoespacial P'2 IND.1', R: 17,5% e 'R IND.free': 19,6%). A SmCtSOD adota o enovelamento-padrão do tipo barril 'BETA' das Cu,Zn SODs de eucariotos. ) As diferenças estruturais maiores entre a SmCtSOD e a Cu,Zn SOD humana estão localizadas nos loops que fazem a atração eletrostática do substrato para o sítio ativo da enzima. Um outro alvo molecular interessante para o desenvolvimento de drogas melhores contra a esquistossomose é a glutationa S-transferase de S. japonicum (Sj26GST). Visando compreender melhor as características estruturais do sítio do eletrofílo (sítio H) na Sj26GST que possibilitam a sua interação com substratos diferentes, bem como identificar pontos interessantes para ancoragem de um inibidor, foram determinadas as estruturas de complexos da Sj26GST com três análogos da glutationa: o sulfonato da glutationa (complexo refinado até 2,3 'ANGSTROM' de resolução, R: 21,6% e 'R IND.free': 25,9%), o S-hexil glutationa (2,1 'ANGSTROM', R: 20,5% e 'R IND.free: 23,2%) e o 2-iodo-benzil glutationa (2,6 'ANGSTROM', R: 21,8% e 'R IND.free': 26,7%). O sítio H da Sj26GST foi caracterizado, e o modo de ligação e mecanismo de conjugação dos substratos fisiológicos da Sj26GST foram preditos. A busca por um inibidor seletivo para a Sj26GST, empregando apenas análises computacionais, resultou em dezessete compostos de partida potenciais
- Imprenta:
- Publisher place: São Carlos
- Date published: 2002
- Data da defesa: 06.09.2002
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ABNT
CARDOSO, Rosa Maria Fernandes. Estudos estruturais de enzimas antioxidantes relacionadas à doença de Lou Gehrig e à esquistossomose. 2002. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Carlos, 2002. . Acesso em: 28 fev. 2026. -
APA
Cardoso, R. M. F. (2002). Estudos estruturais de enzimas antioxidantes relacionadas à doença de Lou Gehrig e à esquistossomose (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Carlos. -
NLM
Cardoso RMF. Estudos estruturais de enzimas antioxidantes relacionadas à doença de Lou Gehrig e à esquistossomose. 2002 ;[citado 2026 fev. 28 ] -
Vancouver
Cardoso RMF. Estudos estruturais de enzimas antioxidantes relacionadas à doença de Lou Gehrig e à esquistossomose. 2002 ;[citado 2026 fev. 28 ]
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