Telomere dynamics and hematopoietic differentiation of human DKC1-mutant induced pluripotent stem cells (2016)
- Authors:
- Autor USP: RAMOS, FLAVIA SACILOTTO DONAIRES - FMRP
- Unidade: FMRP
- Sigla do Departamento: RGE
- Subjects: CÉLULAS-TRONCO; TELÔMERO; HEMATOPOESE
- Keywords: Células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs); Diferenciação hematopoética; Disceratose congênita ligada ao X; DKC1; Telomerase; Hematopoietic differentiation; Induced pluripotent stem cells (iPSCs); Telomeres; X-linked dyskeratosis congenita
- Language: Inglês
- Abstract: Telômeros são sequências repetitivas de nucleotídeos nas terminações dos cromossomos lineares que são protegidos por proteínas específicas. Assim, os telômeros conferem estabilidade e proteção do material genético nos cromossomos. Os telômeros são encurtados como resultado da divisão celular mitótica, mas são mantidos em células com alta capacidade proliferativa por meio da telomerase, que enzimaticamente adiciona repetições teloméricas na extremidade 3' da molécula de DNA. O complexo da telomerase é composto pela transcriptase reversa (TERT), por um componente de RNA (TERC) e proteínas que estabilizam o complexo, como a discerina (codificada pelo gene DKC1). Mutações nesses genes podem resultar em doenças como a disceratose congênita (DC), uma síndrome de falência da medula óssea herdada. Células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) podem ser utilizadas como modelo de doenças, já que as células reprogramadas de pacientes mantêm as características genotípicas. As iPSCs superam a senescência replicativa por meio da reativação da telomerase e, consequentemente, do alongamento telomérico. No presente estudo, iPSCs foram derivadas a partir de fibroblastos de um paciente com DC e mutação no DKC1 (A353V). Os efeitos dessa mutação na dinâmica dos telômeros e na diferenciação hematopoética foram investigados. iPSCs foram derivadas com sucesso e mantidas em cultura por um longo período sem apresentar sinais de diferenciação espontânea (última passagem: 140). Os telômeros encurtaram durante as primeiras passagens após a reprogramação, mas se mantiveram estáveis após a passagem 20. Mecanismos alternativos de alongamento telomérico e variações no número de cópias no genoma foram descartados como responsáveis pelo comportamento observado nos telômeros, sugerindo que os mesmos foram mantidos pela ativação tardia datelomerase. Diferenciação hematopoética foi realizada em dois clones das iPSCs, os quais apresentaram capacidade aumentada de gerar linhagens hematopoéticas. Em contraste com estudos anteriores, esses resultados sugerem que as iPSCs com mutação em DKC1 superam as limitações decorrentes da mutação por, eventualmente, alcançar estabilidade do comprimento telomérico e, assim, manter a proliferação celular e a capacidade de auto-renovação em passagens tardias. O modelo apresentado nesse estudo pode ser útil para futuros estudos moleculares da biologia dos telômeros, além de servir como uma plataforma para o teste de moléculas que possam potencialmente superar o fenótipo mutante
- Imprenta:
- Publisher place: Ribeirão Preto
- Date published: 2016
- Data da defesa: 04.04.2016
-
ABNT
RAMOS, Flávia Sacilotto Donaires. Telomere dynamics and hematopoietic differentiation of human DKC1-mutant induced pluripotent stem cells. 2016. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2016. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-06112020-162050/. Acesso em: 13 maio 2024. -
APA
Ramos, F. S. D. (2016). Telomere dynamics and hematopoietic differentiation of human DKC1-mutant induced pluripotent stem cells (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-06112020-162050/ -
NLM
Ramos FSD. Telomere dynamics and hematopoietic differentiation of human DKC1-mutant induced pluripotent stem cells [Internet]. 2016 ;[citado 2024 maio 13 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-06112020-162050/ -
Vancouver
Ramos FSD. Telomere dynamics and hematopoietic differentiation of human DKC1-mutant induced pluripotent stem cells [Internet]. 2016 ;[citado 2024 maio 13 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-06112020-162050/ - Utilização de análise bioinformática e validação por PCR quantitativa em tempo real na identificação da indução transcricional dos fatores de transcrição E2F1 e E2F4 em linhagens de glioblastoma
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